康 楠綜述 劉智紅審校

乳腺癌有逐年上升趨勢，其發(fā)生、發(fā)展、遠處轉移及預后情況與多基因突變或異常表達有關，包括原癌基因的激活、抑癌基因的凋亡抑制、基因的異常表達等[1]。隨著分子生物學研究的不斷深入，一些乳腺癌相關因子的檢測已相繼開展，對進一步判斷乳腺癌預后及乳腺癌治療的細化指導有重大意義。我們就部分乳腺癌相關因子的研究進展作一綜述。

1 p16與乳腺癌的相關性

p16 基因又叫MTS1(multiple tumor suppressor 1 )基因，直接參與細胞周期的調控，負調節(jié)細胞增殖及分裂。在人類50%腫瘤細胞株中發(fā)現(xiàn) p16有純合子缺失、突變，被認為是比p53更重要的1種新型抗癌基因。有人把p16比作細胞周期中的剎車裝置，一旦失靈細胞則會惡性增殖，導致惡性腫瘤發(fā)生。已知 p16 基因是細胞G1期檢查點(check point)的負性調控因子，其蛋白可以與細胞周期蛋白D(cyclin D)，競爭與細胞周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)的結合，并抑制cyclinD 與CDK4 復合物的活性，使DNA合成受阻,從而阻止細胞從G1期向S期的轉化。p16基因作為CDK4的抑制因子，喪失功能會導致Rb磷酸化抑制的解除，促進細胞過度增殖[2]，從而形成腫瘤。p16在乳腺癌中的純和缺失、高甲基化和突變等表達異常，與乳腺癌轉移、發(fā)展具有相關性[3]。了解乳腺癌患者p16 基因的狀態(tài)可以分析它們之間的關系和作用機理，進一步對乳腺癌的病因學、生長特性、診斷及臨床治療諸方面的研究有指導意義。研究表明乳腺癌 p16蛋白表達陽性率與患者的年齡、組織學類型、腫瘤大小及預后關系不明顯，而與淋巴結轉移和臨床病理分期有關，并存在顯著性差異[4]。p16基因蛋白表達的降低，不僅在乳腺癌中被發(fā)現(xiàn)，還在結腸癌、食管癌中被發(fā)現(xiàn)[5，6]。所以檢測 p16基因的突變和缺失對判斷腫瘤性質及治療預后極為重要。p16基因體積小，只有p53的1/10，用于基因診療更易操作，因此p16對臨床腫瘤治療更具有現(xiàn)實意義，研究p16基因正是目前及今后一段時期的熱點。

2 Her-2與乳腺癌的相關性

Her-2是人類表皮生長因子受體 EGFR 家族的第2個成員，是家族中表達更為廣泛的受體，具有酪氨酸激酶活性，可促進細胞分裂和蛋白水解酶分泌，使DNA 合成增加，癌細胞生長加快，細胞運動能力增強，促進了腫瘤的侵襲和轉移[7，8]。Her-2過度表達的腫瘤細胞對化療不敏感，它參與抑制細胞凋亡，促進腫瘤細胞存活，上調血管內皮生長因子(VEGF)和血管通透性因子(VPF)，促進腫瘤新生血管生成，增加腫瘤細胞的侵襲力，破壞機體組織抗侵襲屏障等，因此Her-2是腫瘤免疫治療研究中的1個重要靶分子。Her-2基因的擴增引起受體蛋白過度表達，陽性表達率的增加提示腫瘤浸潤性強，發(fā)生轉移較早[9]。多項研究表明，C-erbB2 表達與乳腺癌組織學分級呈正相關，表達率越高，預后越差[10～12]。它在乳腺癌發(fā)生中起重要作用，是乳腺癌發(fā)展進程中最有用的預后指標，作為乳腺癌預后判斷的一項獨立因子已經(jīng)基本被公認。美國NCCN 乳腺癌診治指南已明確規(guī)定，對原發(fā)性浸潤性乳腺癌應進行Her-2的檢測，并已經(jīng)確認Her-2 擴增和(或)過度表達是判斷乳腺癌預后的有力指標。另外，Her-2還能作為是否選擇靶向治療的參考。Her-2過度表達和(或)擴增也是作為選擇赫賽汀(trastuzumab) 治療的基本條件和治療療效預測因子，近幾年來大量關于赫賽汀用于Her-2陽性乳腺癌的新輔助治療、術后輔助治療和轉移性乳腺癌姑息治療的臨床研究數(shù)據(jù)為其提供了有力的證據(jù)[13～16]。

3 Ki67與乳腺癌的相關性

Ki67抗原是1983 年由Gerdes等發(fā)現(xiàn)的在增殖細胞中表達的1種核抗原，是目前多種惡性腫瘤尤其是乳腺癌的熱門生物指標。Ki67存在于細胞周期中除G0期以外的所有階段，開始表達于細胞周期的G1期，在M期達高峰。它的表達可反映腫瘤細胞增殖活性，Ki67指數(shù)的高低提示腫瘤組織中增殖期細胞的數(shù)量，是目前公認的腫瘤細胞增殖的特異性指標，與惡性腫瘤的發(fā)展、轉移和預后高度相關，是乳腺癌診斷和預后判斷的一項重要指標[17]，高表達是乳腺癌預后不良的指標[18，19]。有研究顯示[20]，Ki67在乳腺癌和癌旁組織中的表達有顯著性差異，Ki67的表達與年齡、腫瘤大小無顯著性相關，而與腫瘤組織分級，淋巴結轉移有顯著相關性，Ki67抗原表達水平高者易出現(xiàn)乳腺癌淋巴結轉移。也有報道說，Ki67的陽性率與腫瘤大小和淋巴結情況無關，表明它可能是1種獨立的預后標記[21]。另外有研究發(fā)現(xiàn)Ki67有可能作為確定癌前人群高危個體的生物標志物，乳腺癌Ki67指數(shù)高預示著對化療有效，臨床研究也證實新輔助治療后Ki67指數(shù)明顯降低[22]。

4 MCM7與乳腺癌的相關性

微小染色體維持蛋白家族(minute chromosome maintain protein，MCMs)是近期發(fā)現(xiàn)的一組在序列上高度同源、功能上密切相關的多功能蛋白,啟動DNA復制與細胞增殖密切相關。在正常情況下,正常細胞中的MCM蛋白的mRNA水平隨細胞周期的變化而改變,MCM蛋白的表達在G1/S期轉換達峰值,當細胞進入G0期和分化、衰老時,MCM表達水平下降甚至不能被測出。MCM7是MCM蛋白復合物的成分之一，可直接反映MCM蛋白的表達水平。研究表明,MCM不但是DNA復制和延伸的重要組成部分,且作為細胞增殖的1種新標志物比Ki67更具特異性和準確性[23]。任占平等[24]報道在乳腺癌組織中MCM7陽性率96.4%，MCM7陽性表達(++)～(+++)者72.7%，而正常乳腺組織無MCM7陽性表達。多數(shù)研究也證實了MCM7能夠準確反映腫瘤細胞的增殖活性，有較高的敏感性和特異性，是1種較為理想的細胞增殖標志物，同時在判斷化療療效，指導臨床化療方面有重要意義。戴文斌等[22]研究表明，MCM7表達水平高,腫瘤細胞增殖活躍的乳腺癌化療療效較好,提示化療藥物對增殖活性高的腫瘤細胞殺傷力更強。預示著新輔助化療可能使原本預后較差的MCM7高水平表達組患者更加受益。

綜上所述，乳腺癌的發(fā)生發(fā)展是多因素、多階段的過程，隨著近年乳腺癌發(fā)病率及檢出率的增高，其預后更為眾人所關注。生物學指標的檢測對進一步判斷乳腺癌預后及細化指導乳腺癌臨床治療有重大意義。目前上述分子標志物都已成功應用于新輔助化療、術后輔助治療和晚期解救治療，預測乳腺癌的治療效果，為臨床醫(yī)師正確地選擇個體化治療提供了有力的保障。在以后的研究領域里，隨著對新的分子標志物的臨床研究的不斷深入，分子標志物的臨床診斷及治療價值會越來越高?；虮磉_的檢測會推動乳腺癌的治療對象從臨床癥狀的中晚期患者逐漸轉向無癥狀的早期或癌前期病變患者。

[1] 史 健,單保恩,周 艷.乳腺癌組織中syk基因的表達及其臨床病理意義〔J〕.中國老年學雜志，2006,26(10):1319.

[2] Tutor O,Diaz MA,Ramirez M,et al.Loss of heterozygosity of p16 correlates with minimal residual disease at the end of the induction therapy in non- high risk childhood B -cell precursor acute lymphoblastic leukemia〔J〕.Leuk Res,2002,26(9):817.

[3] 郭山春,廖松林,孟振行,等.乳腺癌P16基因的純和缺失、高甲基化、突變及其表達〔J〕.中華病理學雜志,1999,28(2):105.

[4] 疏 楠,李連宏,孫志剛，等.P16 CDK4 cyclinD1 在乳腺癌中的表達及臨床意義〔J〕.大連醫(yī)科大學學報,2009,31(4):256.

[5] Tokugawa T,Sugiharah,Tanit,et al.Modes of silencing of p16 in development of esophageal squamous cell carcinoma〔J〕.Cancer Res ,2002,62(17): 4938.

[6] Tada T,Watanabe T,Kazama S,et al.Reduced p16 expression correlates with lymphatic invasion in colorectal cancers〔J〕.Hepatogastroenterology,2003,50(54): 1756.

[7] Hussein MR，Abd-Elwahed SR，Abdulwahed AR.Alterations ofestrogen receptors，progesterone receptors and c-erbB2 oncogeneprotein expression in ductal carcinomas of the breast〔J〕.Cell Biol Int，2008，32(6):698.

[8] Lehr HA，Schaefer SC，Delaloye JF.Predictive value of Her2 /neuexpression /amplification for the targeted treatment of breast cancer〔J〕.Rev Med Suisse，2009，5(211):1525.

[9] 王 洪,祁保國.乳腺癌C-erbB-2的表達與淋巴結轉移的關系及其臨床意義〔J〕.地方病通報,2008，23(1)：89.

[10] Chen H，Pimienta G，Gu Y，et al.Proteomic characterization of Her2 /neu -overexpressing breast cancer cells〔J〕.Proteomics，2010，10(21):3800.

[11] Sivridis E，Stamos C，F(xiàn)iska A，et al.CerbB-2 and the "triple- state" in early breast carcinomas〔J〕.Med Oncol，2010，27(3):578.

[12] Chen XS，Ma CD，Wu JY，et al.Molecular subtype approximated by quantitative estrogen receptor，progesterone receptor and Her2 can predict the prognosis of breast cancer〔J〕.Tumori，2010，96(1):103.

[13] Gianni L，Dafni U，Gelber RD， et al.Treatment with trastuzumab for 1 year after adjuvant chemotherapy in patients with HER2 positive early breast cancer: a 4-year follow-up of a randomized controlled trial〔J〕.Lancet Oncol，2011，12(3):236.

[14] Gianni L，Eiermann W，Semiglazov V，et al.Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone，in patients with HER2 - positive locally advanced breast cancer ( the NOAH trial) : a randomized controlled superiority trial with a parallel HER2 - negative cohort〔J〕.Lancet，2010，375(9712):377.

[15] Clemens M，Eidtmann H，Nitz U，et al.Trastuzumab single-drug therapy after failure of cytotoxic treatment for metastatic breast cancer〔J〕.Onkologie，2010，33(8-9):425.

[16] Smith I，Procter M，Gelber RD， et al.2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial〔J〕.Lancet，2007，369(9555):29.

[17] Tanei T，Shimomura A，Shimazu K， et al.Prognostic significance of Ki -67 index after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer〔J〕.Eur J Surg Oncol，2011，37(2):155.

[18] Jones RL，Salter J，A＇Hern R， et al.The prognostic significance of Ki -67 before and after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer〔J〕.Breast Cancer Res Treat，2009，116(1):53.

[19] 廖佳建，葉長生，劉民鋒，等.青年乳腺癌 Ki-67的表達及其與臨床病理的關系〔J〕.實用癌癥雜志,2010，25(1):31.

[20] 胡黌宏,宋和平,林曉燕,等.Ki67、P53 抗原和nm23 蛋白在乳腺癌中的表達及其臨床意義〔J〕.中國醫(yī)藥指南,2008,6(2):15.

[21] Bhatavdeker JM，patel DD，Shahng，et al.Prognostic significance of mmunohislochemicallly localized binmarkem in stage Ⅱ and stage Ⅲ breast cancer: a multivariate analysis〔J〕.Ann Surge Oncol，2000，7(4):305.

[22] 戴文斌 ,黃 平,任占平,等.MCM7和Ki-67在乳腺癌中的表達及其與新輔助化療關系的研究〔J〕.實用腫瘤雜志,2010,25(1):21.

[23] Bailis JM,Forsburg S L.MCM protein: DNA damage,mutagenesis and repair〔J〕.Curr Op in Genet Dev,2004,14 (1):17.

[24] 任占平,石 喆,杜 娟,等.乳腺癌組織中 HPV16 18E6 及 p53 MCM7蛋白的表達及意義〔J〕.中國腫瘤臨床,2008,35(60):327.