王蓓蓓 沙衛(wèi)紅

將近100年前，Lamu發(fā)現(xiàn)飲用苦艾酒者食管癌發(fā)病率升高。從此，大量的流行病學(xué)資料證明酒精是上消化道腫瘤的高危因素。在美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)（ACS）一項(xiàng)樣本量超過(guò)750000例的流行病學(xué)研究中，Bofetta和Garfinkel發(fā)現(xiàn)每天攝入12g酒精，發(fā)生食道癌的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)（RR）為1.37，而每天攝入72克酒精，則RR上升至5.8。證據(jù)顯示長(zhǎng)期飲酒增加HCC的發(fā)生率，并且加速了乙型肝炎和丙型肝炎的發(fā)病過(guò)程。自從1974年Breslow和Enstrom首次提出飲用啤酒可能導(dǎo)致直腸癌發(fā)生率升高以來(lái)，不斷有新的證據(jù)表明長(zhǎng)期飲酒可能與結(jié)腸腺瘤發(fā)生率增加有關(guān)。

一、乙醇致癌作用的可能機(jī)制

（一）乙醇的直接作用 高濃度的乙醇可以直接損傷上皮細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用高酒精含量漱口液的人群中，口腔癌發(fā)生的機(jī)率增加。濃度超過(guò)20%的乙醇直接刺激粘膜，影響細(xì)胞分裂和再生，最終可能導(dǎo)致DNA合成障礙[3，4]。而且，乙醇作為溶劑可增強(qiáng)致癌物的粘膜滲透性，協(xié)助環(huán)境致癌物質(zhì)直接損傷細(xì)胞膜。慢性乙醇中毒還可導(dǎo)致腮腺和下頜腺軟組織萎縮和脂肪變性，引起腺體功能損傷，分泌減少，延長(zhǎng)粘膜與高濃度的活性致癌物質(zhì)接觸的時(shí)間[5]。過(guò)量飲酒還可以減弱食管運(yùn)動(dòng)，增加胃食管返流，導(dǎo)致食管炎和Barrett食管，這些都是食管癌的癌前病變[6～8]。

乙醇在胃內(nèi)可通過(guò)刺激胃粘膜，激活胃黏膜肥大細(xì)胞釋放組胺和血小板激活因子增加胃黏膜通透性[9]，促進(jìn)其他致癌物吸收或引起胃黏膜損傷誘發(fā)潰瘍最終導(dǎo)致胃癌[10]。

（二）乙醇的系統(tǒng)性作用 體內(nèi)乙醇主要在肝臟代謝，先經(jīng)乙醇脫氫酶 (alcohol dehydrogenase，ADH)氧化為乙醛（acetaldehyde，AA），再經(jīng)乙醛脫氫酶(aldehyde dehydmgenase，ALDH)氧化為乙酸，其后進(jìn)入三羧酸循環(huán)。在唾液和結(jié)腸中，乙醇也可以被正常菌群分解成乙醛。乙醛作為乙醇的首個(gè)代謝產(chǎn)物，一方面可導(dǎo)致人類淋巴細(xì)胞次黃嘌呤-鳥嘌呤-磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶位點(diǎn)點(diǎn)突變，誘導(dǎo)姐妹染色單體互換和總?cè)旧w畸變，同時(shí)誘導(dǎo)上皮炎癥和化生，延遲細(xì)胞周期進(jìn)展，促進(jìn)凋亡，導(dǎo)致與過(guò)度增生相關(guān)的細(xì)胞損傷；另一方面乙醛可通過(guò)直接抑制O6-甲基鳥苷轉(zhuǎn)移酶干擾DNA的修復(fù)機(jī)制，O6-甲基鳥苷轉(zhuǎn)移酶是一種修復(fù)烷基化物引起的加成物的酶，乙醛和DNA結(jié)合形成穩(wěn)定的加合物，觸發(fā)復(fù)制錯(cuò)誤和/或致癌基因或抑癌基因突變，這種穩(wěn)定的DNA加合物已經(jīng)在長(zhǎng)期攝入乙醇的嚙齒動(dòng)物的不同組織中和乙醇中毒者的白細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)[11，12]。而且，這種乙醛加合物還呈現(xiàn)出抗原性，觸發(fā)細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)。2009年，國(guó)際癌癥研究中心(IARC)和WHO將乙醛列為1類致癌物質(zhì)[13]。

來(lái)自遺傳連鎖研究的結(jié)果顯示，酒精代謝酶基因編碼多態(tài)性和突變導(dǎo)致乙醛蓄積，增加了癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。ADH1B（ADH1B）和 ADH 1C(ADH1C)基因多態(tài)性都可能影響乙醛水平。ADH1B*2等位基因編碼的酶活性是40倍于ADH1B*1編碼的酶，ADH1C*1轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物是ADH1C*2產(chǎn)物活性的2倍。ADH1B*2等位基因在亞洲人中高，在高加索人中低，因其產(chǎn)生大量的乙醛，表現(xiàn)出毒性副作用，從而阻止個(gè)體乙醇中毒。在高加索人中研究ADH1C多態(tài)性和UADT腫瘤的關(guān)系呈現(xiàn)出矛盾的結(jié)果。一些研究肯定了擁有ADH1C*1等位基因的人群口咽癌和喉癌發(fā)生增多[14，15]，其他病例對(duì)照研究并不能證明這一相關(guān)性，研究結(jié)果的差異可能歸因于不同的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，例如，極低的酒精攝入、種族混合和地理的差異等。一項(xiàng)研究比較飲酒伴上消化道腫瘤與飲酒不伴腫瘤患者ADH1C基因多態(tài)性發(fā)生頻率，發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與ADH1C*1等位基因發(fā)生頻率相匹配。這些與擁有ADH1C*1純合子的個(gè)體唾液乙醛水平上升有關(guān)[16]。唾液中乙醛水平增加與失活A(yù)LDH基因個(gè)體相似，可能因?yàn)橐胰┡c黏膜直接接觸產(chǎn)生局部毒性作用，伴有醛脫氫酶失活，導(dǎo)致患癌風(fēng)險(xiǎn)增加[17]。飼以乙醛的大鼠呈現(xiàn)上消化道黏膜過(guò)度增生[18]，與慢性飲酒的形態(tài)學(xué)改變十分相似[5，19]。但這些變化僅在唾液腺功能完好時(shí)才能觀察到，唾液腺被切除后，增生現(xiàn)象就消失了。60%乙醛代謝與ALDH2有關(guān)。ALDH2正常等位基因是谷氨酸純合型（ALDH21），但由于其發(fā)生點(diǎn)突變后產(chǎn)生變異基因型賴氨酸純合型（ALDH22），使乙醛脫氫酶失去活性，導(dǎo)致飲酒后乙醛在血液中蓄積。ALDH2等位基因突變?cè)跂|亞人群中多見(jiàn)[20]。流行病學(xué)研究肯定了在ALDH2缺乏的飲酒者中發(fā)生上消化道腫瘤，特別是食管鱗癌的風(fēng)險(xiǎn)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常人群[21，22]。亞洲型的ALDH2A基因突變?cè)跉W洲人群中并不存在，一些其他類型的ALDH2突變可能與高加索人乙醇相關(guān)腫瘤發(fā)生有關(guān)[23]。

乙醛也能夠被胃腸道細(xì)菌產(chǎn)生。胃酸缺乏的萎縮性胃炎是胃癌的癌前病變。微生物作用下產(chǎn)生的內(nèi)源性乙醇和乙醛可能是萎縮性胃炎惡變的一個(gè)原因。由于胃酸的作用，正常的胃內(nèi)是沒(méi)有細(xì)菌的，但是在胃內(nèi)PH達(dá)到4.0時(shí)，微生物可能存活，PH達(dá)到5.0時(shí)，微生物可以繁殖。胃內(nèi)微生物的生長(zhǎng)可以分解葡萄糖產(chǎn)生微量?jī)?nèi)源性乙醇和乙醛。萎縮性胃炎患者飲酒后1小時(shí)內(nèi)胃內(nèi)乙醛水平比正常人群升高6.5倍[24]。

腺窩細(xì)胞的改變支持結(jié)直腸癌的發(fā)展。乙醇相關(guān)的結(jié)腸粘膜過(guò)度增生與年齡增長(zhǎng)相關(guān)，慢性飲酒可能增加了患結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)。與此相反，關(guān)于細(xì)胞角蛋白模式的細(xì)胞分化并不會(huì)被慢性飲酒和致癌物質(zhì)和/或凋亡作用中的調(diào)節(jié)因子所影響。盡管糞細(xì)菌產(chǎn)生的AA產(chǎn)物在結(jié)腸中明顯占優(yōu)勢(shì)，近期的研究發(fā)現(xiàn)有ADH1C*1等位基因純合子的個(gè)體也出現(xiàn)結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的增加，可能歸因于乙醛水平提高。

（三）細(xì)胞色素P4502E1的誘導(dǎo)作用 即使是少量的乙醇攝入，都會(huì)導(dǎo)致嚙齒動(dòng)物和人類肝臟和其他組織，包括消化道粘膜的細(xì)胞色素CYP2E1酶發(fā)生誘導(dǎo)作用。CYP2E1酶不僅參與乙醇代謝生成乙醛，還參與各種外源性物質(zhì)的代謝，包括活化前致癌物質(zhì)生成致癌物（亞硝胺、黃曲霉毒素、氯乙烯、多環(huán)羥和聯(lián)氨）[6]。大鼠飲酒后其食管中來(lái)源于煙草的亞硝基吡咯烷微粒體活化，加強(qiáng)了致癌作用。乙醇可能是CYP2E1被誘導(dǎo)，并且活化AOM的一個(gè)重要條件。在酒精相關(guān)的結(jié)直腸癌致癌作用中，可能通過(guò)CYP2E1的誘導(dǎo)作用導(dǎo)致飲食中亞硝胺和排泄物中多環(huán)羥活化增多。乙醇和前致癌物代謝間的相互作用是復(fù)雜的，可能取決于前致癌物代謝過(guò)程中CYP2E1誘導(dǎo)的程度、前致癌物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、體內(nèi)酒精存在與否等[6]。

另外，CYP2E1的誘導(dǎo)可導(dǎo)致ROS生成。ROS生成可能和上消化道腫瘤發(fā)生有關(guān)。慢性飲酒增加了甲基芐基亞硝胺誘導(dǎo)的食管致癌作用與ROS增多有關(guān)，當(dāng)給予維生素E可抑制這一作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到，慢性飲酒可促進(jìn)結(jié)直腸過(guò)度增生，持續(xù)給予維生素E則可抑制這種增生。

（四）營(yíng)養(yǎng)因素 在過(guò)量飲酒者中，原發(fā)性和繼發(fā)性營(yíng)養(yǎng)不良損害了機(jī)體的整體營(yíng)養(yǎng)狀況。維生素和微量元素的缺乏可能和乙醇相關(guān)的致癌作用有關(guān)[6]。乙醇代謝中氧化應(yīng)激增加了對(duì)谷胱甘肽和α-生育酚以及甲基的需求，飲食中甲基攝入不足可能導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。葉酸缺乏在慢性飲酒人群中常見(jiàn)，可能和攝入減少和乙醛破壞有關(guān)，這種葉酸缺乏可以抑制轉(zhuǎn)甲基作用，在致癌作用的基因調(diào)節(jié)中有著重要的意義。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到，長(zhǎng)期給予乙醇后大鼠結(jié)腸中葉酸含量下降。在飲酒大于20 g/日的個(gè)體中，合并低葉酸和蛋氨酸攝入不足者，遠(yuǎn)端結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加超過(guò)7倍。鐵缺乏也被認(rèn)為是上消化道腫瘤發(fā)生的可能機(jī)制。

在另一方面，水果、蔬菜及微量元素的規(guī)律攝入可能減少暴露于致癌因子下的風(fēng)險(xiǎn)。鋅和硒的缺乏也可能產(chǎn)生致癌作用。由于乙醇導(dǎo)致的ROL代謝改變可能在乙醇相關(guān)致癌作用中尤為重要。乙醇和類視黃醇有著共同的通路：ADH、ALDH和CYP2E1。RA減少引起RA受體功能性下調(diào)，AP1基因表達(dá)，導(dǎo)致c-jun和c-fos增加和肝細(xì)胞增生，補(bǔ)充RA可逆轉(zhuǎn)這一改變。研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期飲酒者肝外組織如胃腸道粘膜ROL濃度增加。視黃基動(dòng)員增加和腸道ROL氧化抑制的作用可能是潛在的機(jī)制。這些可能是乙醇作用下在ROL代謝成RA的ADH結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)抑制的結(jié)果，特別是在結(jié)腸，結(jié)腸粘膜的ROL累及伴隨RA減少。ROL到RA的氧化可能是RA生成過(guò)程中的限速步驟，在食管粘膜中發(fā)現(xiàn)AA抑制RA生成。此外，結(jié)腸粘膜中RA降解的提高也可能通過(guò)CYP2E1誘導(dǎo)發(fā)生。值得注意的是，人類結(jié)直腸粘膜中不表達(dá)的IV類 ADH，但在長(zhǎng)期飲酒者的結(jié)直腸息肉中卻發(fā)現(xiàn)IV類表達(dá)。它的表達(dá)可能是在RA缺乏下促進(jìn)RA生成抑制粘膜增生。因此，慢性乙醇攝入引起的粘膜過(guò)度增生可能不僅是乙醛直接的毒性作用，還可能和乙醛所致的RA缺乏有關(guān)。流行病學(xué)研究顯示補(bǔ)充胡蘿卜素在同時(shí)吸煙和飲酒的人群中不能減少肺癌的發(fā)生，可能是由于乙醇的作用。其他潛在的影響還包括低RA水平和CYP2E1誘導(dǎo)下RA的毒性代謝物作用。

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