董興高

湖北民族學院醫(yī)學院(湖北 恩施 445000)

T細胞是一個非常復雜的高度異質性群體，其中Th細胞是根據(jù)功能分類的一個T細胞群。Th細胞包括多種功能亞群[1]，許多研究證實這些亞群不是分化定型細胞，具有一定的可塑性(plasticity)[2-3]，它們通過分泌的細胞因子相互影響、相互制約、形成網(wǎng)絡維持動態(tài)平衡，一旦失衡就可能發(fā)生免疫功能失常及自身免疫性疾病。Th1/Th2、Th17/Treg細胞的平衡與臨床的聯(lián)系研究較多，本文就這方面的進展綜述如下。

1 Th1/Th2細胞

1.1 Th1/Th2細胞的表面標志及分化Th1和Th2細胞除分泌不同的細胞因子、發(fā)揮不同免疫調節(jié)作用外，各自也有不同的表面受體及其表面標志的優(yōu)勢表達，直接影響細胞對細胞因子的反應性，從而調控Th細胞的分化及功能。目前研究證實Th1細胞的主要表面分子有IL-12Rβ2，IL-18R，CCR5，CXCR3，LAG-3等，而Th2細胞的主要表面分子有IFN-γRβ，CCR3，CCR4，CCR8等。

IL-12受體在Th1細胞選擇性表達，IL-12在Th1細胞分化的過程中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，Th0細胞只有在受抗原刺激后才能表達IL-12受體，β2亞單位僅在Th1細胞選擇性表達，IL-12和IFN-γ能誘導其表達，而IL-4阻止其表達，抑制Th1型反應[4]。據(jù)此，IL-12受體的β2亞單位不僅是Th1細胞的表面標志，而且是IL-4促進Th2細胞分化的一個重要調節(jié)點。IFN-γ受體的β鏈是Th2細胞的一個重要標志，IFN-γ能選擇性抑制Th0細胞向Th2細胞的分化，缺失IFN-γ的β鏈的Th1細胞避免了IFN-γ對其抑制作用，IFN-γ的β鏈也是Th2細胞極化的又一個調節(jié)點[5]。IL-18受體選擇性表達在Th1細胞上，結合IL-18上調IL-12受體β2亞單位的表達，而后者結合IL-12后又上調IL-18受體的表達，共同誘導Th1型反應[6，7]，IL-18受體可作為Th1細胞的標志之一。

CCR5在Th1細胞選擇性高表達，與其配體MIP-1α/β、RANTES結合，有利于Th1細胞向炎癥部位游走，IL-2和IFN-γ可提高其表達，而IL-10可下調其表達，也發(fā)現(xiàn)CXCR3在Th1細胞高表達，結合其配體IFN-γ介導蛋白(IP-10)、IFN-γ誘導的單核因子(MIG)等上調IFN-γ的產生，CXCR3陽性淋巴細胞在炎癥部位的集聚與Th1細胞的促炎癥作用一致，而Th2細胞表達量很低。CCR3僅在Th2細胞上選擇性表達，始終與Th2細胞產生的IL-4的表型一致，可作為Th2細胞的穩(wěn)定標志分子，與其配體嗜酸性粒細胞趨化因子(eotaxin)結合有利于Th2細胞向發(fā)生過敏反應的部位集聚。

LAG-3高表達在Th1細胞表面，是它的標志分子，與Th1細胞的形成密切相關，可被IL-12上調，LAG-3與相應的配體(與CD4分子共享MHCⅡ類分子同一配體)結合，可使Th1細胞增加IFN-γ的分泌及高表達IL-2受體[8]，從而促進Th1細胞的活化增殖。

許多研究表明，APC、抗原、激素及藥物等影響Th細胞的分化。此外，Th細胞的分化必須具有相應的遺傳物質為基礎，個體的遺傳背景對Th細胞的分化具有重要作用[4]。

1.2 Th1/Th2細胞的功能與臨床Th1細胞主要分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β等Th1型細胞因子，介導細胞免疫、細胞毒性T細胞(CTL)分化與激活、巨噬細胞活化，抑制B細胞，在清除胞內微生物感染中發(fā)揮重要作用。Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等Th2型細胞因子，促進B細胞激活與分化并產生抗體，介導體液免疫反應，也是IgG和IgE類抗體生成的轉換因子。

IL-4、IL-2及IFN-γ的相互作用是維持Th1/Th2平衡的關鍵。IL-2和IL-4分別是誘導Th1和Th2細胞分化的主要細胞因子，促進它們的增殖分化，而IFN-γ可拮抗IL-4的作用。其他細胞因子也參與了Th1/Th2細胞分化的調控，可見在Th1/Th2細胞的分化過程中是由一系列細胞因子構成復雜的細胞因子網(wǎng)絡調控完成的。

機體在正常條件下，Th1/Th2細胞的免疫功能處于動態(tài)平衡狀態(tài)，一旦這種平衡態(tài)打破，將無法維持正常的免疫功能，發(fā)生各種相關疾病。目前認識到Th1/Th2細胞的失衡與感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤、妊娠等密切相關。一般認為Th1型反應能增強宿主對病毒和胞內病原體感染的免疫防御，而Th2型反應與感染的進展、持續(xù)和慢性化有關。

在類風濕關節(jié)炎、多發(fā)性硬化等疾病中，Th1型反應占優(yōu)勢，激活細胞免疫，誘導這類疾病的發(fā)生，加重病情，而Th2型反應起著相反的作用。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中，機體的Th1型反應下降，Th2型反應處于優(yōu)勢，出現(xiàn)B細胞過度活化，產生多種抗體，導致疾病。另有研究發(fā)現(xiàn)Th2細胞在自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)病中起著重要作用。

機體的抗腫瘤免疫以細胞免疫為主，Th1型反應發(fā)揮重要作用，IL-2刺激NK細胞或CTL發(fā)揮殺瘤活性，IFN-γ具有較強的免疫調節(jié)作用，TNF-β可直接導致瘤細胞的凋亡，而Th2型細胞因子具有抑制作用，一旦由Th1反應向Th2反應漂移，機體的抗腫瘤免疫將受到嚴重干擾。

妊娠時，逃避母體對同種移植物-胚胎的免疫攻擊，Th1/Th2細胞的調節(jié)作用非常重要。正常妊娠以Th2反應為主，通過抑制Th1型反應防止對滋養(yǎng)細胞和胚胎的損傷，這與母體產生大量的雌激素和孕激素有關。過敏性疾病與抗原特異性Th2型反應占優(yōu)勢密切相關，Th2型細胞因子促進IgE的產生和嗜酸性粒細胞的炎癥反應。在器官移植的研究中發(fā)現(xiàn)，Th1/Th2型細胞因子相對水平的變化是產生排斥反應或免疫耐受的重要原因。在某些應激反應時，神經內分泌發(fā)生改變時，產生的激素可引起Th0細胞向Th2細胞分化，并正反饋加強Th2型反應，是機體免疫功能紊亂的機制之一。

2 Th17/Treg細胞

2.1 Th17/Treg細胞的表面標志及分化Park等發(fā)現(xiàn)一類不同于Th1、Th2的獨立細胞群——Th17細胞[9]，細胞表面高表達IL-23R、CCR6、CCR4等，也有特征性的轉錄因子。

Th17細胞的分化過程受到許多細胞因子的調控， TGF-β和IL-6是Th17細胞分化的啟動因素，它們可誘導IL-21的表達，從而實現(xiàn)細胞的自分泌反應，這種正反饋作用使得免疫效應擴大，研究發(fā)現(xiàn)，IL-23與其受體結合在Th17細胞分化后期起著穩(wěn)定作用，促進細胞因子的分泌。

調節(jié)性T細胞(regulatory T cell,Treg)是一類可起負調節(jié)作用的CD4+CD25+T細胞亞群，按其起源可分為天然型Treg (natural Treg, nTreg)和誘導性Treg 細胞(induced/inducible Treg, iTreg)，均表達CD4、CD25、CD127和FoxP3等特征性標志。

nTreg由胸腺細胞自然分化發(fā)育而來，F(xiàn)oxP3作為nTreg 的特征性轉錄因子，也是參與nTreg 分化、發(fā)育的關鍵分子[10]。nTreg 主要通過細胞間接觸發(fā)揮作用，可抑制CD4+T、CD8+T 細胞增殖和分泌細胞因子，并抑制DC和單核細胞功能，上述效應無抗原特異性。iTreg受特異性抗原刺激由初始T細胞在特定微環(huán)境和某些細胞因子誘導下分化而成，特別是依賴TGF-β的存在。在Treg細胞發(fā)育過程中，共刺激信號如CD28和CTLA-4(CDl52)，以及某些細胞因子是重要的調節(jié)因素。研究發(fā)現(xiàn)在混合淋巴細胞培養(yǎng)過程中，經TGF-β和IL-10預處理后的細胞可獲得明顯的抑制功能[11]，即具有抑制初始同種異體反應性CD4+T細胞增殖的效應以及抑制致死性移植物抗宿主病(GVHD)產生的功能。其次，IL-2可能通過影響nTreg細胞的分化和選擇或者通過影響iTreg細胞的擴增與存活來影響Treg細胞的發(fā)育。亦有研究發(fā)現(xiàn)不成熟樹突細胞可誘導iTreg細胞的發(fā)育。

2.2 Th17/Treg細胞的功能與臨床Th17細胞能夠分泌產生IL-17、IL-6、IL-22以及TNF-α等，其功能主要體現(xiàn)在它分泌的這些細胞因子集體動員、募集及活化中性粒細胞的能力上。Th17細胞產生的最重要的效應因子是IL-17[8]，其受體在體內廣泛表達。IL-17具有促炎癥作用，誘導促炎細胞因子(如IL-6、TNF)、趨化因子(如MCP1和MIP2)和基質金屬蛋白酶的表達，引起組織細胞浸潤和組織破壞。IL-17也參與中性粒細胞的增殖、成熟和趨化，對T細胞的活化起協(xié)同刺激作用，并能促進樹突狀細胞的成熟。IL-17與IL-22 協(xié)同作用，可以增強炎癥反應并造成組織損傷。

現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)IL-17與抵抗多種病原體的感染有關，Th17細胞還被發(fā)現(xiàn)有抑制腸道炎癥性疾病作用。Th17細胞在發(fā)現(xiàn)早期就已被證實與自身免疫病有著非常密切的關系[12]，在各種自身免疫病，包括類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、以及哮喘等患者的血清及組織中檢測到了IL-17的高表達。IL-17在氣道過敏性反應中也有一定作用，比如哮喘和慢性阻塞性肺病，這兩者與大量中性粒細胞增生以及IL-17的大量表達有關。最近的研究還發(fā)現(xiàn)了Th17可能與腫瘤也有密切的關系。

Treg細胞的免疫抑制作用通過細胞間的直接接觸及分泌抑制性細胞因子實現(xiàn)，在機體的免疫負調節(jié)中發(fā)揮重要作用，與許多疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關[13]。研究發(fā)現(xiàn)，在移植免疫中，能防治GVHD及保留移植物的抗白血病效應。Treg細胞的數(shù)量與腫瘤疾病的預后呈負相關，有利于腫瘤的生長，這與IL-10介導的免疫耐受有關，選擇性去除Treg細胞或者阻斷其功能均有助于腫瘤免疫治療，也證實了Treg細胞可預防自身免疫性疾病的發(fā)生，但也延長慢性感染的病程。

Th17細胞和Treg細胞都有重要細胞因子TGF-β的參與，二者也存在復雜的相互作用，目前認為它們在機體的免疫和疾病過程中發(fā)生著完全不同的作用。Th17細胞主要通過產生細胞因子促進炎癥反應，而Treg細胞起著免疫抑制作用，二者相互制約，也存在類似于Th1/Th2細胞的Th17/Treg細胞的平衡，細胞因子TGF-β可使成熟T細胞轉化為的Treg細胞，從而防止了自身免疫性疾病的發(fā)生。然而，在大量IL-6存在的情況下，發(fā)現(xiàn)TGF-β卻促進成熟T淋巴細胞向Thl7細胞的分化[14]，而導致自身免疫和炎癥的發(fā)生，提示Th17/Treg細胞平衡的破壞是許多炎癥和自身免疫性疾病的關鍵因素[15]。

細胞分化過程本質上是細胞基因的順序及選擇性表達的結果，細胞的信號通路起著重要的中介作用。近年來，對Th細胞分化機制的研究進展迅速，認識到各Th細胞具有各自不同的信號通路和特異的轉錄因子[16]，但在特定的細胞因子等因素的作用下，各Th細胞之間相互轉換，T細胞分化漂移向Th17/Th1，而非Treg/Th2，可能導致自身免疫病及移植排斥反應，阻斷病理免疫反應中的關鍵細胞因子可逆轉Th17/Th1極化，使T細胞向Treg/Th2偏移而改善[17]，從而使機體的整體免疫狀態(tài)平衡，進一步研究它們之間的相互關系對于防治自身免疫性疾病等臨床問題具有重要意義。

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