董 倩，陳 虎，張 慧，楊瑞合

（1.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北石家莊050011；2.河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院肝膽外科，河北石家莊050031）

四原發(fā)腫瘤1例并文獻復習

董 倩1，陳 虎2，張 慧1，楊瑞合1

（1.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北石家莊050011；2.河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院肝膽外科，河北石家莊050031）

腫瘤，多原發(fā)性；診斷；治療

患者，女性，46歲，漢族，2003年5月28日主因經(jīng)期延長，經(jīng)血增多1年就診。婦科B超提示子宮7.7cm×7.3cm×6.0cm，內(nèi)膜顯示欠清，子宮前壁可探及一回聲不均勻團塊4.7cm×4.1cm×4.1cm，周邊可見星點狀血流。診刮病理：腺瘤性子宮內(nèi)膜增殖癥，可見子宮內(nèi)膜大片壞死。宮頸刮片，巴氏Ⅱ級。入院后查體，左乳房上方可觸及一4cm×3cm大小腫物，質(zhì)硬、固定。于2003年6月12日在局麻下行左乳房腫物切除術，并在硬膜外麻醉下行次全子宮切除術。術后病理：左側(cè)乳腺黏液腺癌；子宮內(nèi)膜高分化腺癌，侵及宮壁中肌層，宮體殘端可見癌組織，雙側(cè)宮旁及卵巢未見癌侵犯。于2003年6月28日給予環(huán)磷酰胺0.8g靜脈滴注第1天，甲氨蝶呤30mg靜脈滴注第1天，亞葉酸鈣200mg靜脈滴注第1天化療方案治療1次。于2003年7月2日在全麻下行子宮廣泛切除術+闌尾切除術+左乳癌根治性切除術。術后病理：乳腺癌原切口下未見殘余癌，淋巴結(jié)腋窩0/2轉(zhuǎn)移；宮頸處未見殘余癌，雙附件及大網(wǎng)膜（-），淋巴結(jié)左髂0/1、左閉孔0/1、左腹股溝0/1、右髂0/1、右腹股溝0/1轉(zhuǎn)移。右閉孔為軟組織（-），慢性闌尾炎。2004年5月14日，患者入我院外三科，給予氟尿嘧啶0.75g靜脈滴注第1、8天，環(huán)磷酰胺0.8g靜脈滴注第1、8天，甲氨蝶呤30mg靜脈滴注第1、8天化療第1～4周期。其后定期復查，未見子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌相關性復發(fā)轉(zhuǎn)移征象。

2009年1 月9 日主因上腹部不適半年就診于我院，結(jié)腸鏡病理示：腺癌。2009年1月14日在全麻下行根治性結(jié)腸癌切除術，術后病理：中分化腺癌侵及周圍軟組織，臨床上下殘（-），淋巴結(jié)腸旁1/3、系膜中0/2、系膜根0/5轉(zhuǎn)移。經(jīng)病理證實，乳腺癌與本次結(jié)腸癌均為原發(fā)。術后共給予氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑方案10周期化療。第4、10周期后以及2010年4月12日復查CT，療效評價均為：術后未見明顯復發(fā)轉(zhuǎn)移征象。

2010年9 月27 日為行全面復查再次入院。CT提示右側(cè)腎盂輸尿管中上段擴張積水。與前相比右側(cè)輸尿管壁增厚、狹窄。尿潛血（+），2次尿找癌細胞均為（-）。進一步復查MRI，右側(cè)腎盂及輸尿管擴張積水，右側(cè)輸尿管下段壁增厚。同位素腎圖示右腎血流灌注減低，右腎功能中度損傷。未發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移復發(fā)征象。患者于2010年10月29日就診于我院泌尿外科，在全麻下探查示髂血管與右輸尿管交界處輸尿管內(nèi)可見一腫物，質(zhì)硬，未見與周圍粘連，腫物以上輸尿管增粗。遂切除右腎、輸尿管及袖狀部分膀胱。術后病理：菜花腫物1.5cm× 1.6cm×0.8cm，切面灰白色質(zhì)脆。輸尿管移行細胞癌Ⅱ級。隨后給予吉西他濱+順鉑方案聯(lián)合化療3個周期（第2周期因順鉑不良反應，未應用吉西他濱）；羥喜樹堿20mg膀胱灌注1次/周，術后8周后改為每月1次，共10周期；末次化療時間為2011年2月28日。膀胱灌注期間復查胸腹部CT平掃，病情穩(wěn)定。目前定期復查。

個人史：患者無吸煙、飲酒史，未婚、未育，既往因工傷，導致左手食指、中指、無名指缺失。

家族史：父親死于大腸癌（發(fā)病年齡未知）；叔叔死于直腸癌（發(fā)病30歲，去世31歲）；大姐死于子宮癌（發(fā)病47歲，去世49歲）；大哥死于結(jié)腸癌（發(fā)病55歲，去世57歲）；二哥死于食管癌（發(fā)病56歲，去世57歲）；三哥患結(jié)腸癌（2008年發(fā)病，現(xiàn)在世）。母親，二姐健康。

討 論多原發(fā)癌（multiPle Primary carcinoma，MPC）也稱重復癌（multiPlicity cancer），是指同一宿主的單個或多個器官同時或先后發(fā)生2個或2個以上原發(fā)惡性腫瘤。惡性腫瘤診治水平不斷提高，患者生存期延長，造成了發(fā)生多原發(fā)癌的機會隨之增加。近年來多原發(fā)癌的發(fā)生率有增多趨勢，國外報告為0.7%～11.7%［1］，國內(nèi)為0.46%～4.10%［2］，個別達到15.70%［3］。癌癥患者再發(fā)新腫瘤幾率遠遠高于正常人群。

Moertel等［4］提出的多個惡性腫瘤發(fā)生間隔在6個月內(nèi)者稱為同時性多原發(fā)癌，超過6個月者稱為異時性多原發(fā)癌。同時性多原發(fā)癌較少見，約占10%；異時性較為多見，約占90%。發(fā)病年齡多在45歲以上。本患者第一、二惡性腫瘤為同時性，而第三、四為異時性多發(fā)腫瘤。第三、四癌發(fā)生在其45歲以后。發(fā)生第三、四癌與首發(fā)癌的時間間隔分別為5年6月余及7年。第三、四癌與其上一癌發(fā)病的時間間隔分別為5年6月余和1年10月余。

導致多原發(fā)腫瘤的致病因素常包括：①遺傳因素，腫瘤患者癌基因過度表達、抑癌基因缺失，家族基因缺陷等。遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（hereditary nonPolyPosis colorectal cancer，HNPCC）患者在臨床上可并發(fā)多種腸外惡性腫瘤。如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、小腸癌、肝膽系統(tǒng)癌、胰腺癌、泌尿系統(tǒng)癌、乳房癌和皮膚癌，其中以子宮內(nèi)膜癌最常見。Aarnio等［5］報道HNPCC家族中女性成員發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的累計危險度為43%。②化學藥物，化學品，抗癌藥物（烷化劑、絲裂霉素、阿霉素等）。③放射治療。④外源性致癌因素，環(huán)境污染、吸煙飲酒，飲食習慣等。⑤機體免疫水平降低，對惡性腫瘤的易感性增加。癌癥患者發(fā)生新腫瘤的機會遠高于正常人群，1%～10%癌癥患者可能發(fā)生二次原發(fā)癌，可能與致癌因素的持續(xù)接觸有關，也可能與這些患者的腫瘤易感性或接受抗癌治療有關［6］。⑥患者的內(nèi)分泌失調(diào)和精神因素及負性社會心理因素，如早年的外傷史、未婚史等。⑦患者生存期延長，多原發(fā)癌幾率增大。

本患者家族中數(shù)人曾罹患癌癥，既往曾行化療及放射性檢查，患者有多次手術、多重化療病史，機體免疫力明顯降低，家族史、放療化療史、放射性檢查史均增加其患多原發(fā)癌幾率。不排除其屬于HNPCC患者，也增加了其患多重癌的機會。患者至今未婚，既往因工傷導致左手食指、中指、無名指缺失，故考慮其精神因素可能亦與此有關。本患者距首發(fā)癌發(fā)病時間已逾6年，考慮既往治療有效，其生存期較長，給重復癌的發(fā)生提供了機會。建議患者近親屬行定期排除腫瘤的系統(tǒng)體檢，如有條件可完善腫瘤基因診斷。

多原發(fā)惡性腫瘤可分別來源于同一器官、成對器官、同一系統(tǒng)、不同系統(tǒng)。常見的有女性生殖系統(tǒng)（包括乳腺）、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚等。有報道［7］日本以消化、呼吸、泌尿生殖系統(tǒng)多原發(fā)惡性腫瘤尤其是多原發(fā)胃癌最多見，我國和歐美國家則以女性生殖系統(tǒng)及消化、呼吸系統(tǒng)腫瘤為多。Wittekind等［8］報道，多原發(fā)癌中23%～42%位于鼻咽、頭頸部，15%～43%位于食管和胃腸道，5%～26%位于肺。金峰等［9］報道，同時性多原發(fā)大腸癌占大腸癌的5%～10%，異時性多原發(fā)大腸癌占大腸癌的1%～9%。本患者發(fā)病于子宮內(nèi)膜、乳腺、結(jié)腸及輸尿管，發(fā)病部位與上述大致相符。此4種惡性腫瘤分別來源于不同系統(tǒng)及不同器官。子宮內(nèi)膜癌及乳腺癌與雌激素水平有關［10-11］，患者體內(nèi)雌激素水平波動，可能是造成此2種惡性腫瘤同時發(fā)病的因素之一。子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌和輸尿管癌均發(fā)病于腹、盆腔，不除外首發(fā)癌的致癌因素持續(xù)存在，或首發(fā)癌對周圍臟器的影響而引起第三、四癌的發(fā)生。

Warren等［12］提出的標準為：①每一腫瘤都是惡性腫瘤；②有各自的病理形態(tài)；③排除彼此互為轉(zhuǎn)移的可能性。多原發(fā)癌必須是發(fā)生在不同的器官或部位，否則診斷不成立。但有時發(fā)生在同一器官的惡性腫瘤，經(jīng)證實為2個不同病理類型，此也可以認為是多原發(fā)腫瘤。因為第二癌易發(fā)生在首發(fā)癌的1～5年內(nèi)，尤其是1～3年內(nèi)，這大多與惡性腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移時間相似，故排除彼此互為轉(zhuǎn)移的可能性相對比較困難。在此方面，目前多使用免疫組織化學方法來進行鑒別，考慮從影像學角度鑒別也可以有一定的幫助［13-14］。DNA技術將成為病理診斷中常使用的方法。本患者4種惡性腫瘤病理類型明確，無相同病理類型，排除轉(zhuǎn)移瘤較為簡單。故病理診斷，區(qū)分細胞型態(tài)十分關鍵。

多原發(fā)癌的治療原則和預后均與復發(fā)和轉(zhuǎn)移腫瘤截然不同。重復癌可按首發(fā)癌給予根治性治療，而轉(zhuǎn)移癌和復發(fā)癌多采用姑息性治療手段。一旦診斷為重復癌，只要患者全身情況允許，無手術禁忌，應盡快手術；而無手術機會的應采取各自分開的治療原則進行放化療，或中藥治療。采取積極的手術根治是患者獲得長期生存的關鍵。本患者罹患第三、四癌后，即按治療原則行相關手術及化療，至今尚未發(fā)現(xiàn)首發(fā)癌及第二、三癌的轉(zhuǎn)移復發(fā)征象。同時性重復癌及復查時出現(xiàn)新病灶，且不能排除為轉(zhuǎn)移瘤的，則應采取兩種或多種腫瘤兼顧的治療方案。本患者同時罹患子宮內(nèi)膜癌及乳腺癌，給予術后輔助化療，子宮內(nèi)膜癌采用阿霉素+順鉑方案、紫杉醇+卡鉑方案等；而乳腺癌多采用氟尿嘧啶+表阿霉素+環(huán)磷酰胺方案、環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶方案及單藥紫杉醇、單藥多西紫杉醇方案等，二者均包括阿霉素類或紫杉類為主的化療方案，故給予含有兩種抗腫瘤藥物的化療方案是恰當?shù)摹?/p>

重復癌的預后與單一癌的預后幾乎一致，異時性多發(fā)癌的預后甚至優(yōu)于單發(fā)合并轉(zhuǎn)移者。2次發(fā)病的間隔時間、病理類型、生物學特性、根治性手術及病理分期都與生存期密切相關。年齡、性別及首發(fā)癌部位與生存期無關。多原發(fā)癌預后不良，其可能與多種因素有關：①重復癌多發(fā)病于老年患者，使治療的可能性受限制；②重復癌多發(fā)生于肺等重要器官，生存率較低；③異時性重復癌發(fā)生在首發(fā)癌治療后的隨訪中，易被忽視，致使重復癌確診較晚；④受首發(fā)腫瘤的根治性治療方案的影響，重復癌的治療方案包括手術、放化療等方法多受到一定的限制。

隨著診斷水平的提高、癌癥患者生存時間的延長，以及檢查診斷手段的更新，有關多原發(fā)癌的報道越來越多。必須提高對多原發(fā)癌的認識，重視惡性腫瘤治療后的隨訪，爭取早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，制定個體化相對完善的治療方案，從而提高遠期療效，改善患者的生活質(zhì)量。

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（本文編輯：趙麗潔）

R730.231

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1007-3205（2012）05-0608-03

2011-11-29；

2011-12-30

董倩（1977-），女，河北石家莊人，河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學碩士，從事腫瘤內(nèi)科疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.05.047