吳 萍，鄧 娟，鄧錦波

（河南大學 神經生物學研究所，河南 開封 475004）

脊髓的發(fā)育與脊髓畸變及脊髓損傷

吳 萍，鄧 娟，鄧錦波＊

（河南大學 神經生物學研究所，河南 開封 475004）

脊髓畸變和脊髓損傷是中樞系統(tǒng)常見病變，它們與脊髓的發(fā)生發(fā)育關系密切。本文試圖對它們的關系進行探討，為脊髓畸變和脊髓損傷的診治提供依據。

脊髓發(fā)育，脊髓損傷，脊髓畸形

中樞損傷的再生與康復是神經科學領域中基礎理論與臨床應用研究的熱點問題。而脊髓損傷和脊髓先天性缺陷是中樞損傷中最為常見的疾病，其治療與康復均是目前醫(yī)務工作者感到十分棘手的問題，對這一問題的深入理解必須從神經管的形成、脊髓發(fā)育著手。我們試圖從脊髓發(fā)育的角度理解脊髓畸形和脊髓損傷病理學基礎，為脊髓畸形和脊髓損傷的基礎理論和臨床治療研究提供幫助。

1 神經管的形成

中樞神經系統(tǒng)由神經管發(fā)育而來，故闡述神經管的形成、演變與發(fā)育對理解脊髓的發(fā)育、畸變和脊髓損傷有重要意義。神經管是在脊索（notochord）誘導下，由其表面的外胚層轉變而成。在胚胎早期發(fā)育過程中，形成了內胚層、中胚層和外胚層。在三胚層分化過程中，內胚層是消化道上皮及消化腺的來源組織，中胚層是形成結締組織、肌肉組織、骨和軟骨的來源組織，外胚層則分化為表皮和神經組織。最早，內、中、外3個胚層緊緊相貼，形成鞋底狀三胚層胚盤，內、外胚層之間是中胚層，之后，中胚層在其中線部位出現(xiàn)了細胞增殖，增殖細胞呈條索狀即脊索。在脊索的誘導下，脊索背部外胚層增厚，細胞呈高柱狀，稱之為神經板（neural plate）。后來，神經板向內凹陷形成神經溝（neural groove）。隨著胚胎發(fā)育，神經溝凹陷得越來越深，同時，神經溝的背側邊緣逐步向中央靠攏，相互融合，將神經溝封閉起來，形成了中空的管道狀結構，稱之為神經管（neural tube）。最初，神經管上皮細胞由呈柱狀的神經上皮細胞組成，神經上皮細胞包繞著神經腔（neural cavity）。神經管形成后，神經管逐步與外胚層分割開來，在外胚層與神經管分割過程中，神經板細胞從神經管脫離下來，聚集在神經管的兩側，形成神經嵴（neurel crest）。神經管發(fā)育成中樞神經系統(tǒng)，神經嵴發(fā)育成周圍神經系統(tǒng)的神經節(jié)和神經膠質細胞。中樞神經系統(tǒng)由腦和脊髓構成，神經腔演變?yōu)槟X內的側腦室和脊髓中央管（central canal）。神經上皮可以分化為神經元、膠質細胞（星形膠質細胞和少突膠質細胞）和室管膜細胞（ependymal cells）［1］。神經上皮細胞是一種專能干細胞（multipotent stem cell），它們有2個突起分別與神經管的內外表面接觸。神經上皮細胞不斷進行有絲分裂，在有絲分裂過程中，神經上皮細胞的核和核周體不斷產生位移，其位置與細胞分裂周期同步呈周期性變化。一般規(guī)律是在細胞間期（DNA合成），細胞核及其核周體從腔面移向基底面，而在分裂期，核周體移向腔面，核周體向神經腔面位移的過程中，細胞呈球形，同時失去與神經管腔面的聯(lián)系。神經上皮細胞的分裂有2種形式，即均等分裂和非均等分裂［2］。均等分裂產生2個相同的神經干細胞；非均等分裂產生1個神經干細胞和1個成神經細胞（nauroblast）或成膠質細胞（glioblast or spongioblast）［3］。成神經細胞和成膠質細胞將喪失與神經管表面的接觸，并離開管壁向神經管壁外遷移，這些遷移的成神經細胞和成膠質細胞位于管壁與周邊的結締組織之間。

2 神經管的發(fā)育及脊髓形成

2.1 脊髓的發(fā)育和片層化形成

脊髓由灰質和白質組成，脊髓中央有一細腔，稱中央管，中央管由室管上皮圍成，室管上皮周圍是H形的灰質，灰質外周是白質?；屹|前部較大，稱為前角（anterior horn），后部較狹，稱為后角（posterior horn）。在胸髓段，前后角之間有向外伸出的側角（lateral horn）。前角內有許多多極運動神經元，側角內有內臟傳出神經元，后角內神經元與感覺神經細胞形成突觸連結［4］。脊髓的發(fā)育與神經管細胞增殖、遷移和分化密切相關。最初，神經上皮細胞增殖，大量的成神經細胞和成膠質細胞離開神經管，積聚在神經上皮與軟膜之間，形成套層（mantle layer），也稱中間層（intermediate layer）。在脊髓，神經上皮之下的室管下區(qū)（subventricular zone）極不發(fā)達，故套層幾乎與室管層相貼近。隨著胚胎發(fā)育，神經上皮的增值能力減弱以致完全喪失，逐步形成一層位于中央管腔面的室管層，構成室管層的上皮細胞也演變成室管膜細胞（ependymal cells）。神經腔逐步變細，演變成為中央管。以神經管腔兩邊界溝（sulcus limitans）為標志，可以將側壁分為背部的翼板（alar plate）和腹部的基板（basal plate），而上下中線區(qū)由頂板（roof plate）和底板（floor plate）構成。套層逐步演變成脊髓灰質，翼板中的套層形成背部灰質，即脊髓后角，這里的神經元接受傳入信號（如感覺軀體和內臟神經），而基板中的套層衍變?yōu)楦共炕屹|，即脊髓前角，這里的傳出神經元投射運動纖維到骨骼肌?？傊搴袀鞒錾窠浽?，它們發(fā)出軸突到周圍神經系統(tǒng)（peripheral nervous system，PNS），翼板含有接受PNS感覺信號的神經元。套層與軟膜結締組織之間是細胞稀疏的邊緣層（marginal layer），內含有神經膠質細胞和大量上行與下行的有髓神經纖維，這些纖維包括從灰質而來的上行纖維、腦的下行纖維以及來自背根的感覺纖維。邊緣層最后演變成脊髓白質［5］。

2.2 從脊髓到端腦各級中樞結構及發(fā)育特點

哺乳動物的中樞神經系統(tǒng)可分為脊髓（spinal cord）、延 腦 （myelencephalon）、中 腦 （mesenaphalon）、間腦（diencephalon）、小腦（cerebellum）和端腦（telencephalon）幾個部分。這幾個部分的結構與功能不盡相同，體現(xiàn)了中樞神經系統(tǒng)，尤其是脊椎動物中樞神經系統(tǒng)的進化規(guī)律。脊髓中樞屬脊椎動物最古老的中樞，它保持了脊椎動物管狀神經系統(tǒng)的基本結構：邊緣層是脊髓白質生發(fā)區(qū)，位于脊髓淺部；套層是脊髓灰質生發(fā)區(qū)，位于脊髓深部。以后，神經管出現(xiàn)了頭化，形成了腦和脊髓。頭部從延腦、中腦、間腦到端腦逐步發(fā)生了結構與功能變化，體現(xiàn)了各級中樞由低級向高級的變化過程。從功能上看，脊髓是脊椎動物最古老的神經中樞，執(zhí)行著簡單的反射和神經沖動傳遞功能，而端腦則是中樞神經系統(tǒng)高級中樞，尤其是新皮質具有分析、綜合能力，并指令低級中樞和周圍神經系統(tǒng)的活動。在結構上，小腦和端腦（包括間腦與大腦新舊皮質）的灰質均位于表面，而白質位于深層，這種形態(tài)結構特點與脊髓正好相反，脊髓的白質位于表層，灰質位于深層。而延腦、中腦的形態(tài)結構則是脊髓向端腦的過渡，延腦與脊髓較為相似，但灰質開始向外發(fā)散，中腦灰質發(fā)散的程度就更大，有些地方出現(xiàn)灰質與白質交替的網狀結構。從脊髓向端腦過渡過程中，白質的纖維分布在各級中樞的也有差異。脊髓邊緣層含有大量的神經纖維，而端腦新皮質邊緣層（分子層）幾乎沒有靶向性、長距離過往纖維，古皮質分子層保留有一定數(shù)量的靶向性纖維。端腦的靶向性、長距離神經纖維位于室管層和灰質之間的白質，而脊髓的室管層與灰質之間幾乎沒有神經纖維［6］。白質與灰質在脊髓、延腦、中腦、間腦、小腦和端腦的分布規(guī)律體現(xiàn)了低級中樞向更高級中樞發(fā)展的結構特點。

神經細胞遷移與皮質板的形成是造成灰質和白質在脊髓與端腦分布差異性的根本原因。無論端腦還是脊髓都是由神經管發(fā)育演變而來，都經歷了神經上皮增殖與細胞遷移的基本過程。由神經上皮而來的成神經細胞與成膠質細胞向外遷移形成套層或中間層，成神經細胞與成膠質細胞向套層的遷移稱之為第1次遷移，細胞的第1次遷移是成神經細胞與成膠質細胞的遷移。在脊髓，套層內的成神經細胞不再遷移，而是在原位分化為灰質內的神經元與神經膠質細胞；于此同時，邊緣層分化為脊髓白質。但在端腦，神經細胞遷移方式較為復雜，除細胞的第1次遷移外，還發(fā)生了神經細胞的2次遷移。具體規(guī)律為套層內的成神經細胞繼續(xù)分化為裂殖后神經元（postmitotic neuron），裂殖后神經元遵循由內向外（inside－out）的遷移方式繼續(xù)向外遷移，形成了位于邊緣層與套層之間的皮質板（cortical plate）［7］。邊緣層與皮質板形成端腦的新、舊皮質，邊緣層分化成分子層，皮質板演變?yōu)樾缕べ|的Ⅱ～VI層，在舊皮質（海馬）皮質板演變分化為單一的錐體細胞層和顆粒細胞層［8］。在端腦，白質位于皮質板與室管層之間，情況剛好與脊髓相反。大腦皮質至脊髓之間的間腦、小腦和腦干是比脊髓更為高級的中樞，它們在進化上比大腦皮質，尤其是新皮質要早出現(xiàn)，其結構介于脊髓與大腦皮質之間?；屹|的分布不像大腦皮質和脊髓那樣集中，而是以神經核團的形式散在分布在白質之間，有些區(qū)域神經核團與纖維之間的分布甚至互相交織呈網狀結構。這種結構特征提示在這些中樞神經細胞的2次遷移并不完全，沒有形成有規(guī)律的皮質板樣結構，體現(xiàn)了脊髓向大腦皮質轉型在發(fā)育與結構上的過渡，有重要的功能意義。

3 脊髓發(fā)育缺陷與脊髓損傷

3.1 脊髓、脊柱發(fā)育缺陷

脊髓發(fā)育缺陷是指在胚胎發(fā)育過程中神經管閉合障礙而產生的先天性畸形。在新生兒中的發(fā)生率可以高達1／800，孕期葉酸和維生素B12缺失可能是脊髓裂產生的重要因素［9］。脊髓畸形按損傷程度不同可分成開放型和閉合型2種，開放型最為常見，脊髓組織可以通過脊椎缺損而向外暴露，如脊髓脊柱裂。脊髓裂（spina bifida）或脊髓背腹突出（myelomeningocele）是一種先天性神經管發(fā)育缺陷，其發(fā)育過程中，發(fā)生脊髓和脊柱向外開放。由于脊髓沒有很好地被脊柱包裹，新生兒有很高的患脊膜炎（meningitis）的風險，腦脊膜炎可造成嚴重的腦脊液和脊髓的感染，患者通常脊髓開放水平以下機能喪失［10］。

閉合型較少見，雖脊髓缺陷，但表面仍有皮膚覆蓋，如脂性脊髓脊膜膨出（lipomyelomeningocele）和脊髓粘連（tethered cord）等。還有一種所謂的隱性脊柱裂（spina bifida occulta），它是一種潛在的、良性的脊髓缺陷，涉及多個節(jié)段脊椎骨的病變，不造成脊柱內神經的損害［11］。閉鎖缺陷可造成脊柱裂，脊柱裂的癥狀與病變程度有很大關系，患者生后通?？纱婊?，但患者常常有感覺和運動障礙，還伴有大小便失禁、脊柱彎曲和脊髓積水等癥狀。神經管缺陷常導致隱性脊柱裂（occult spina bifida），由于脊髓不能與來自于尾蕾演變而來的結締組織分離開來，因此脊髓－周圍組織粘連形成脊柱下部閉合性損傷，由于脊髓粘連阻止了它在椎管內的移動，因此患者在童年就可以引起腿部無力和尿失禁等癥狀。

3.2 脊髓損傷

脊髓損傷（spinal cord injury）是神經系統(tǒng)的一種常見的損傷，通常來自突然的脊椎斷裂或錯位造成的脊髓受損，這種損傷常常由于骨碎片、椎間盤韌帶受損或撕裂引起。由于中樞神經系統(tǒng)存在某些神經纖維生長抑制分子，如膠質疤痕中的細胞外基質、化學排斥分子和髓鞘質（myelin），中樞神經神經纖維的再生能力非常有限，這給脊髓損傷的治療帶來了較大的困難，故脊髓損傷基礎理論與臨床應用研究有重要意義。脊髓損傷的病因很多，最多見的是外傷引起的，還有脊椎骨腫瘤、結核，脊髓血管性疾病（如血管畸形）和椎間盤疾病等。脊椎損傷的診斷一般可以通過外傷史、感染史、腫瘤史，伴隨感覺、運動障礙等癥狀，再輔以X線、磁共振、CT掃描等物理診斷，即可以得出［12］。脊髓損傷可以分為不完全性脊髓損傷和完全性脊髓損傷。在不完全性脊髓損傷，大腦與脊髓之間還保持著部分往來神經傳導信號的交流，患者損傷平面以下部分可保持一定的運動和感覺功能。完全性脊髓損傷表明大腦與脊髓之間的神經傳導信號全部中斷，患者損傷平面以下部分的運動和感覺完全喪失，這些患者常伴隨多種并發(fā)癥，如慢性疼痛、尿潴留和便秘，同時伴有呼吸和循環(huán)系統(tǒng)問題。大多數(shù)脊髓損傷是不完全性脊髓損傷，常常由于局部神經纖維的擠壓和受損引起［13］。

脊髓損傷的治療仍是世界級難題，治療總原則是對患者的緊急處理，持續(xù)不斷的治療和康復有利于將神經系統(tǒng)的損害最小化，甚至恢復有限的功能。及時手術對解除因脊柱骨折和錯位所致的脊髓壓迫是非常必要的，壓迫解除后，這些纖維可以部分甚至全部得以恢復，即便如此一部分病人仍可致完全麻痹。皮質類固醇激素，如甲潑尼龍的使用有助于緩解神經細胞的繼續(xù)受損。脊髓受損的康復還必須結合物理治療和心理療法［14］，電刺激神經可能有助于某些功能的恢復，如膀胱、呼吸、咳嗽和肢體運動［15］。完全性脊髓損傷的康復還依賴于如何處理好一些慢性并發(fā)癥，如慢性疼痛、尿潴留和便秘，同時伴有呼吸和循環(huán)系統(tǒng)問題［16］。

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［責任編輯 姬 荷］

Development of spinal cord，spinal malformation and spinal injury

WU Ping，DENG Juan，DENG Jin－bo＊（Institute of Neurobiology，Henan University，Kaifeng，Henan 475004，China）

The spinal malformation and spinal injury are common diseases in central nervous system.They have close relationships with the development of spinal cord.In the article，we try to discuss the relationships among them，therefore，the strategy of the diagnoses and treatments of spinal malformation and spinal injury is provided.

Spinal development；Spinal injury；Spinal malformation

R322.81

A

1672－7606（2012）02－0134－04

2012－01－10

國家自然科學基金資助項目（30771140，31070952，30670688）。

吳萍（1960－），女，江西南昌人，副教授，從事發(fā)育神經生物學的教學及科研工作。

＊通訊作者：鄧錦波（1957－），男，江西高安人，博士，教授，黃河學者，從事神經生物學的教學及科研工作。

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