周 挺 許國(guó)根 王 弋

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的發(fā)病機(jī)制的研究取得了很大的進(jìn)步，有研究表明ARDS的實(shí)質(zhì)是全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和多器官功能障礙綜合征(MODS)在肺部的表現(xiàn)［1］。然而目前臨床上針對(duì)參與SIRS的炎癥因子和炎癥介質(zhì)的治療均宣告失敗，新的治療手段正在探索中，其中亞低溫的研究已經(jīng)取得了一定的成果，顯示了可喜的前景［2］。本研究是對(duì)筆者醫(yī)院近兩年急診監(jiān)護(hù)室收治的ARDS患者進(jìn)行亞低溫治療后血小板活化物水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)，并初步探討亞低溫治療對(duì)改善ARDS患者的預(yù)后的積極意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1.一般資料:本組46例均為筆者醫(yī)院于2009年1月～2011年1月收住的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者，其中男性26例，女性20例，年齡25～76歲。所有患者均符合以下入選標(biāo)準(zhǔn):①所有患者均在明確診斷ARDS后6h內(nèi)送入筆者醫(yī)院急診監(jiān)護(hù)室治療;②均符合ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn):急性起病;氧合指數(shù)≤200mmHg;正位胸片可見(jiàn)雙側(cè)肺浸潤(rùn);肺動(dòng)脈楔壓≤18mmHg或無(wú)左房高壓的臨床跡象［3］;③收住急診監(jiān)護(hù)室時(shí)患者尚未出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血和肺外重要器官(心、腦、肝、腎)的功能障礙。隨機(jī)將上述患者分為兩組，其中亞低溫治療組23例，常溫對(duì)照組23例。

2.方法:(1)治療方法:兩組患者均采取的常規(guī)治療方案如下:①積極治療原發(fā)疾病，包括必要的外科手術(shù)干預(yù);②根據(jù)每個(gè)患者的個(gè)體差異，制定了適合患者的肺保護(hù)性通氣策略，對(duì)患者進(jìn)行人工機(jī)械通氣治療;③合理控制液體量和合理使用利尿劑，保持PAWP在8～12mmHg左右;④積極使用合適的抗生素控制感染環(huán)節(jié)，防止膿血癥的發(fā)生;⑤合理的營(yíng)養(yǎng)代謝支持治療。亞低溫組在此基礎(chǔ)上行亞低溫治療，具體方法為人工冬眠法和冰毯治療相結(jié)合，將直腸溫度控制在33～34℃，持續(xù)治療5天開(kāi)始緩慢復(fù)溫。(2)標(biāo)本采集:兩組患者均在收住ICU第3～5天，每日在外周靜脈采集血液標(biāo)本，采取檸檬酸鈉抗凝全血標(biāo)本，通過(guò)流式細(xì)胞儀測(cè)定血小板活化物CD62P(P－選擇素)、PAC－1(血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa)表達(dá)水平。(3)預(yù)后評(píng)定:兩組患者均于收住ICU第7天時(shí)，對(duì)全身重要臟器功能進(jìn)行評(píng)定，采用的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為修正的Fry－MODS診斷標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算并記錄兩組患者的MODS發(fā)生率［4］。

結(jié)果

亞低溫組和對(duì)照組患者的血小板活化物表達(dá)水平、MODS發(fā)生率比較見(jiàn)表1和表2。

表1 亞低溫組和對(duì)照組患者CD62P、PAC－1表達(dá)水平的比較(±s，%)

表1 亞低溫組和對(duì)照組患者CD62P、PAC－1表達(dá)水平的比較(±s，%)

CD62P PAC－1亞低溫組組別7.67±1.64 2.34±1.05對(duì)照組 15.76±2.33 7.17±1.88 t 13.62 10.76 P ＜0.01 ＜0.01

表2 亞低溫組和對(duì)照組患者M(jìn)ODS發(fā)生率的比較

討論

CD62P(P－選擇素)和PAC－1(血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa)目前是臨床上常用的血小板活化指標(biāo)。P－選擇素是一種細(xì)胞黏附分子，表達(dá)于巨核細(xì)胞、活化血小板和活化的內(nèi)皮細(xì)胞，參與活化血小板與吞噬細(xì)胞黏附，并參與吞噬細(xì)胞與炎癥刺激的血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附。近來(lái)研究表明，循環(huán)中可溶性P－選擇素主要來(lái)源于血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板，在正常情況下為低水平表達(dá)或不表達(dá)，受到炎癥、損傷等刺激后表達(dá)顯著增加，在炎癥細(xì)胞的趨集和血栓的形成過(guò)程中起到重要的介導(dǎo)作用［5］。血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa隨機(jī)分布于血小板膜表面，是血小板上含量較多的膜糖蛋白，是纖維蛋白原的受體，在炎癥、損傷等刺激下，其表達(dá)水平顯著增加，促進(jìn)血小板的聚集。

ARDS患者最明顯的臨床特征是頑固性低氧血癥，導(dǎo)致了全身組織細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)，首當(dāng)其沖的就是全身血管的內(nèi)皮細(xì)胞，再加上肺部的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞因子大量釋放，通過(guò)“扳機(jī)樣”作用觸發(fā)全身炎癥介質(zhì)的的瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)。最終的結(jié)果是在大量的氧自由基、細(xì)胞因子(主要是TNF－α和IL－1β)的介導(dǎo)下，一方面以P－選擇素為代表的細(xì)胞黏附分子大量表達(dá)，將活化的中性粒細(xì)胞黏附在血管內(nèi)皮表面，釋放氧自由基、蛋白溶解酶、花生四烯酸代謝產(chǎn)物，加重對(duì)全身血管內(nèi)皮細(xì)胞和組織細(xì)胞的損傷;另一方面通過(guò)炎癥介質(zhì)促進(jìn)了血小板活化物CD62P和PAC－1的表達(dá)，加速了血小板的聚集和血栓形成，導(dǎo)致血管內(nèi)大量微栓子的形成，最終發(fā)展為彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)［6］。上述病理生理過(guò)程就是導(dǎo)致最終發(fā)生MODS的原因，其中CD62P和PAC－1起到了非常關(guān)鍵的作用。Sakamaki等［7］的研究也證實(shí)，CD62P和PAC－1的表達(dá)水平可以反映ARDS的嚴(yán)重程度，并對(duì)其預(yù)后評(píng)估有重要參考價(jià)值。因此，尋找到一種可使CD62P和PAC－1的表達(dá)水平下降的治療方法就可以使 ARDS患者盡可能不發(fā)展為MODS而改善預(yù)后。

目前亞低溫治療在腦保護(hù)方面已經(jīng)進(jìn)行了廣泛而深入的研究，并取得了一致的肯定。近年來(lái)，它的肺保護(hù)作用已經(jīng)受到部分學(xué)者的重視。從本項(xiàng)研究結(jié)果表明，對(duì)于ARDS患者進(jìn)行早期的亞低溫治療，能夠有效的降低CD62P和PAC－1的表達(dá)水平，從而降低MODS的發(fā)生率。經(jīng)過(guò)分析，考慮亞低溫治療有以下幾種機(jī)制對(duì)肺及肺外臟器起到保護(hù)作用:①亞低溫能阻斷細(xì)胞因子瀑布效應(yīng);②亞低溫可抑制黏附分子功能及其在中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)，從而減少中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn);③亞低溫能降低毛細(xì)血管通透性;④亞低溫可特異性抑制細(xì)胞凋亡;⑤亞低溫可直接抑制血小板活化，減少循環(huán)內(nèi)微血栓的形成;⑥亞低溫可改善氧供需平衡，減少氧債積累;⑦亞低溫治療實(shí)施的冬眠療法，有效減少了人機(jī)對(duì)抗，減少了鎮(zhèn)靜劑和肌松劑的用量，減少了呼吸機(jī)治療相關(guān)并發(fā)癥。上述保護(hù)機(jī)制國(guó)外已開(kāi)展了多項(xiàng)研究，并已經(jīng)取得了一定的成果［8～10］。

從本項(xiàng)研究結(jié)果還可以看到，雖然亞低溫治療能非常顯著的降低CD62P和PAC－1的表達(dá)水平，但患者的MODS發(fā)生率下降的卻不如血小板活化物下降得那么顯著，這說(shuō)明尚有其他因素影響者ARDS患者病情的發(fā)展。這些因素有:①原發(fā)疾病的嚴(yán)重程度和是否得到有效的治療;②合并感染病原體的毒力和耐藥性;③患者各臟器功能的儲(chǔ)備和營(yíng)養(yǎng)狀況等。因此，在ARDS的治療過(guò)程中，我們可以使用亞低溫治療作為治療計(jì)劃的一部分，但更要強(qiáng)調(diào)綜合治療和綜合管理的重要性。

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6 Michael T，Ganter，Jérémie R，etal.Interleukin－1βcauses acute lung injury viaαvβ5 andαvβ6 integrin－dependentmechanisms［J］.Circulation Research，2008，102(7):804－812

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