李 柱，李 亮，呂國慶，隋 梁，彭 安，童剛領(lǐng)，劉 錚△

（北京大學(xué)深圳醫(yī)院：1.腫瘤科；2.胃腸外科，廣東深圳518036）

局部進(jìn)展期胃癌是指胃癌侵犯周圍器官，如肝臟、胰腺、橫結(jié)腸等周圍器官，或有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，局限于腫瘤周圍，但無遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。傳統(tǒng)上以上情況一般放棄手術(shù)切除，單純做胃空場吻合術(shù)或不作處置單純關(guān)腹，治療效果差，5年生存率僅20%以下[2]。因此改變治療模式以改善預(yù)后至關(guān)重要，作者通過對50例局部進(jìn)展期胃癌患者的回顧性分析，探討局部進(jìn)展期胃癌新輔助化學(xué)治療與聯(lián)合臟器全切除術(shù)療效及并發(fā)癥情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院術(shù)前增強(qiáng)CT診斷胃癌侵犯肝左葉、橫結(jié)腸、胰腺患者50例。根據(jù)新輔助化療情況及術(shù)中是否聯(lián)合臟器切除分為3組。術(shù)前新輔助化療腫瘤縮小，術(shù)中采用聯(lián)合臟器切除術(shù)15例為A組；術(shù)前新輔助化療腫瘤穩(wěn)定，術(shù)中采用聯(lián)合臟器切除術(shù)6例為B組；術(shù)前化療穩(wěn)定或進(jìn)展，術(shù)中探查后家屬要求放棄進(jìn)一步手術(shù)切除共29例為C組，化療方案與B組相同。所有患者年齡介于28～70歲，隨訪至患者死亡。手術(shù)中切除范圍符合癌癥根治的標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)前、術(shù)后的化療由腫瘤科醫(yī)生完成，手術(shù)由胃腸外科醫(yī)生進(jìn)行。

1.2 治療方法 （1）A組新輔助化療方案為mFOLFOX6，奧沙利鉑85 mg／m2，靜脈滴注（2 h），第1天；四氫葉酸鈣400 mg／m2，靜脈滴注（2 h），第1天；氟尿嘧啶0.4 g／m2，靜脈推注（四氫葉酸鈣之后用）；氟尿嘧啶2.4 g／m2，持續(xù)靜脈灌注（經(jīng)化療泵灌注）46 h；每2周重復(fù)1次，2～3周期CT評價病灶縮小的患者休息2周后進(jìn)行手術(shù)，手術(shù)中有腹水患者，抽取腹水進(jìn)行離心處理后，進(jìn)行脫落細(xì)胞學(xué)檢查，對無腹水患者，用500 mL生理鹽水沖洗腹腔后，對生理鹽水進(jìn)行離心處理，對未發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞者，進(jìn)行手術(shù)切除，手術(shù)切除范圍包括全胃、肝左葉（或左外葉）、胰體尾部、脾臟、橫結(jié)腸，切緣按所在器官腫瘤根治性切除的原則進(jìn)行，橫結(jié)腸1期吻合，結(jié)腸吻合方式采用強(qiáng)生公司75 mm切割閉合器進(jìn)行逆蠕動側(cè)側(cè)吻合，術(shù)中留置4根引流管，分別位于食道空腸吻合口、肝臟切緣、胰腺切緣、結(jié)腸吻合口，圍術(shù)期給予抗炎及營養(yǎng)支持治療，術(shù)后注意觀察引流管引出液的性質(zhì)，如發(fā)生吻合口瘺，給予營養(yǎng)支持及持續(xù)腹腔負(fù)壓沖洗，術(shù)后由腫瘤科醫(yī)生給予原方案化療，共進(jìn)行12個周期化療。對于術(shù)前術(shù)后的化療的不良反應(yīng)，予對癥處理。（2）B組術(shù)前治療及手術(shù)切除范圍與A組相同，術(shù)前新輔助化療方案與A組相同，術(shù)后化療方案為DCF，術(shù)后化療方案為DCF，即多西紫杉醇75 mg／m2靜脈滴注，第1天；5－氟尿嘧啶750 mg／m2持續(xù)靜脈滴注24 h，第1～5天；順鉑75 mg／m2靜脈滴注，第1天；每3周1次，化療時間共6個月。（3）C組術(shù)前新輔助化療及術(shù)后化療與B組相同。以上所有患者疾病進(jìn)展后均采用化療，根據(jù)既往選擇化療藥物調(diào)整化療方案，直至患者無法耐受化療后予以對癥支持治療。所有病例根據(jù)術(shù)前及術(shù)后增強(qiáng)CT評估療效。

1.3 評價指標(biāo) 主要根據(jù)患者的生存時間，比較手術(shù)切除及術(shù)前術(shù)后化療在提高患者生存時間上的意義，并根據(jù)并發(fā)癥的發(fā)生情況綜合衡量手術(shù)的切除的意義。根據(jù)術(shù)后病理有無切緣淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或癌浸潤評價是否根治性切除，術(shù)后切緣病理陰性為根治性切除，否則為姑息性切除。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，患者的生存情況采用Kaplan－Meier方法進(jìn)行分析，生存率比較用log－rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

A組15例患者療效評價均為部分緩解，但其侵犯器官沒有變化，其中9例侵犯主動脈，術(shù)前認(rèn)為無法切除病例經(jīng)化療后轉(zhuǎn)化為可切除病例，術(shù)后3例發(fā)生結(jié)腸吻合口瘺，經(jīng)持續(xù)負(fù)壓沖洗及營養(yǎng)支持治療，平均2月時間后愈合，A組患者平均生存時間30.1個月。B組6例患者療效評價均穩(wěn)定，術(shù)后1例并發(fā)吻合口瘺，B組患者平均生存時間18.5個月。C組29例患者中療效評價23例穩(wěn)定，6例進(jìn)展，因家屬拒絕等未進(jìn)行聯(lián)合臟器切除手術(shù)治療，C組患者平均生存時間11.4個月。A組、B組、C組1年生存率分別為100.0%、83.3%和20.7%（P＝0.000）。

3 討 論

胃癌侵犯周圍器官，進(jìn)展期胃癌的擴(kuò)散形式以局部浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主，易侵犯或累及胃周鄰近的臟器，如胰、肝、膽、十二指腸、橫結(jié)腸及其系膜等，其中以胰腺最為常見[1]。剖腹探查后往往不是因腫瘤侵及鄰近器官，或是因發(fā)生廣泛浸潤轉(zhuǎn)移而放棄手術(shù)或僅行姑息性切除手術(shù)，5年生存率低，治療效果差[2]。

作者所在醫(yī)院選用有完整隨訪資料病例50例進(jìn)行分析，采用增強(qiáng)CT技術(shù)評估腫瘤的分期，評估手術(shù)切除的可能性，并提供動態(tài)跟蹤的手段，根據(jù)腫瘤影像學(xué)的變化評估化療的效果。Meta分析顯示在胃癌治療中縮短給藥間期的劑量密集療法優(yōu)于3周或4周為一周期的常規(guī)給藥方案[3]，因此作者本次臨床療效分析，采用2周的短周期新輔助化療。手術(shù)前經(jīng)新輔助化療后，發(fā)現(xiàn)通過mFOLFOX6方案治療局部進(jìn)展期胃癌，經(jīng)增強(qiáng)CT檢查腫瘤能夠縮小者，15例患者療效評價部分緩解，無完全緩解的患者，有效率達(dá)到30%，說明患者對化療有效，雖然腫瘤縮小，部分病例由不可切除變?yōu)榭汕谐?，但未觀察到腫瘤TNM分期的降期作用，可能與化療只做2周期的化療有關(guān)。作者認(rèn)為術(shù)前的新輔助化療，可以達(dá)到以下作用：（1）對化療敏感病例，可使腫瘤縮小，提高手術(shù)切除率；（2）可以判斷術(shù)前化療對腫瘤的敏感性，為術(shù)后化療更改方案提供依據(jù)；（3）可以治療術(shù)前已經(jīng)存在的微小轉(zhuǎn)移或亞臨床灶。

作者在手術(shù)中根據(jù)腫瘤侵犯的范圍決定切除范圍，原則是切除全胃，腫瘤侵犯的器官切緣按所在器官腫瘤根治性切除的一般原則進(jìn)行，最終由術(shù)后病例確定是否為根治性切除。根據(jù)術(shù)后病理有無切緣淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或癌浸潤，評價是否根治性切除，術(shù)后切緣病理陰性為根治性切除，否則為姑息性切除，根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，根治性切除率42%。與國內(nèi)其他學(xué)者對于侵犯臨近臟器的胃癌切除率接近，例如韓方海等[4]統(tǒng)計82例，聯(lián)合臟器切除率為41%。經(jīng)過圍手術(shù)期的康復(fù)治療后進(jìn)一步化療，術(shù)前新輔助化療被認(rèn)為是一種化療的體內(nèi)敏感試驗(yàn)[5]，根據(jù)這一原則，對于化療無法使腫瘤縮小者，說明化療方案對患者不敏感，此時應(yīng)更改化療方案。經(jīng)過新輔助治療復(fù)查CT療效評價穩(wěn)定或者進(jìn)展的患者，考慮到腫瘤細(xì)胞可能對新輔助化療藥物存在耐藥，在后續(xù)治療過程中換用DCF方案，以提高患者的臨床獲益率，改善患者的預(yù)后。DCF方案中紫杉類藥物促進(jìn)微管的聚合和穩(wěn)定，阻斷有絲分裂，抑制腫瘤生長，具有廣譜的抗腫瘤效果。紫杉類藥包括紫杉醇與多西紫杉醇。文獻(xiàn)報導(dǎo)多西紫杉醇治療晚期，與DDP聯(lián)合應(yīng)用有效率為37%～53%[6－7]，與氟尿嘧啶聯(lián)合有效率為28%[8－9]。

Jong－Han等[10]認(rèn)為在控制術(shù)后胰瘺、吻合口瘺及膿腫形成等并發(fā)癥的基礎(chǔ)上，行聯(lián)合臟器根治切除是必要的，如不能行根治切除，則姑息性切除也是有利的。作者的隨訪結(jié)果為：手術(shù)組和非手術(shù)組1年生存率分別為95.2%和20.7%（P＝0.000），A組、B組、C組1年生存率分別為：100%、83.3%和20.7%（P＝0.000）。可見無論術(shù)前新輔助化療是否可使腫瘤縮小，無論是根治性或姑息性的聯(lián)合臟器切除生存時間明顯延長。Kobayashi等[11]報道1993～2000年間82例在剖腹探查中發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯周圍器官，其中50例患者進(jìn)行擴(kuò)大根治性切除，切除部分受侵犯臟器，5年生存率為36.9%。雖然作者的數(shù)據(jù)無5年生存患者，但根治性的聯(lián)合臟器切除明顯較姑息性切除或不切除患者生存時間長，可見手術(shù)切除是其關(guān)鍵環(huán)節(jié)。其原因是原發(fā)胃腫瘤局部浸潤周圍器官與腫瘤細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在生物學(xué)行為上是有差異的，因此認(rèn)為胃癌侵犯鄰近臟器的患者只要沒有肝臟血行轉(zhuǎn)移、腹膜種植和淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移等不能治愈的因素外，應(yīng)積極將胃癌和受侵鄰近臟器一并切除。因此，目前手術(shù)切除仍是胃癌的主要治療手段，根治性胃癌手術(shù)是給患者帶來治愈的惟一希望，對于腫塊較大、術(shù)前估計切除有困難者，不要輕易放棄手術(shù)治療[12]。對于手術(shù)并發(fā)癥的擔(dān)心，隨著著手術(shù)技術(shù)的提高，圍術(shù)期治療的進(jìn)步，手術(shù)切除任何器官不是技術(shù)上的問題，術(shù)后進(jìn)行嚴(yán)密的檢測，注意低蛋白血癥的糾正及圍術(shù)期營養(yǎng)支持，吻合口瘺等并發(fā)癥已經(jīng)減少，雖然仍有一部分手術(shù)并發(fā)癥，但可經(jīng)保守治療痊愈，因此手術(shù)切除不應(yīng)該成為治療癌癥浸潤周圍器官的障礙。本研究發(fā)現(xiàn)，行手術(shù)的21例患者，圍術(shù)期3例發(fā)生結(jié)腸吻合口瘺，經(jīng)積極對照支持治療后恢復(fù)，也無死亡出現(xiàn)，所以積極地外科手術(shù)對改善預(yù)后至關(guān)重要。

術(shù)前新輔助化療及術(shù)中爭取聯(lián)合臟器切除，對于腫瘤侵犯周圍器官又無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例，可以明顯提高其生存時間，其手術(shù)后的風(fēng)險可以通過保守治療治愈，是可以承受的。但本臨床研究樣本量不大，并且臨床觀察難以進(jìn)行隨機(jī)對照，需要更大樣本的臨床研究來進(jìn)一步證明其作用。

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