劉丹丹

(承德醫(yī)學(xué)院圖書館，河北承德 067000)

中藥配伍是古人在長期臨床實踐中總結(jié)出來的用藥經(jīng)驗，謂之“七情”配伍。中藥配伍禁忌包括“十八反”、“十九畏”。近年來，在十八反問題上不斷出現(xiàn)不同的聲音，有學(xué)者認(rèn)為反藥可同用，有的則認(rèn)為反藥確實可以增加毒性而反對同用。上個世紀(jì)曾對十八反的研究從文獻、藥理、毒理、臨床等各方面對十八反的相關(guān)問題進行了研究[1-4]。對于“半蔞貝蘞及攻烏”，其中烏頭與貝母是否能配伍使用，國內(nèi)學(xué)者持有不同的看法。

1 “十八反”的內(nèi)涵

中藥的配伍禁忌理論最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》中的“勿用相惡、相反者”，但《神農(nóng)本草經(jīng)》中未見“相反”藥物的具體記載?，F(xiàn)代教科書[5]一般把“相反”定義為“兩藥合用能產(chǎn)生毒副反應(yīng)或副作用”;“相惡”定義為“兩種藥物合用，一種藥物與另一種藥物相作用后致使其原有功效降低，甚至喪失”。

歷代關(guān)于配伍禁忌的認(rèn)識和發(fā)展，在古籍中說法并不一致。五代后蜀時期韓保昇《蜀本草》中論及“《本經(jīng)》三百六十五種，……相反者十八反”，首次提出“十八反”之名。但據(jù)后世考證，最早列舉十八種相反藥物的是北宋王懷隱等所著的《太平圣惠方》。其后，金元時期張子和《儒門事親》作了十八反的歌訣，曰:“本草明言十八反，半簍貝蘞及攻烏，藻戟遂芫俱戰(zhàn)草，諸參辛芍判藜蘆”，因便于傳頌、記憶，歷代本草爭相傳抄，沿襲至今?！吨腥A人民共和國藥典》從1963年開始在各版中均收載了中藥“十八反”的內(nèi)容。

但是，十八反到底涉及多少種藥物，歷來說法不一。隨著中醫(yī)藥學(xué)的不斷發(fā)展，藥草品種的增加，產(chǎn)地的不同，炮制方法的變化，入藥部位的差異，“十八反 ”已不限于只有18種藥物?！鞍牒t貝蘞及攻烏”中，貝母分為川貝母、浙貝母、平貝母、伊貝母、湖北貝母，其中川貝母品種多，按性狀不同還可分為松貝、青貝、爐貝和栽培品?！端幍洹分杏涊d以上均不宜與川烏、制川烏、草烏、制草烏、附子同用。因此，從現(xiàn)代文獻資料來看，“十八反 ”已不限于只有18種藥物，但無論醫(yī)籍列舉的相反藥物怎么增減卻一直沿用“十八反”的名稱?！笆朔础睂嶋H已經(jīng)失去了原有數(shù)量的涵義，儼然是中藥配伍禁忌的代名詞[6]。

2 研究烏頭與貝母是否能配伍使用的意義

2.1 川烏、貝母的藥理特性 川烏為毛茛科植物烏頭(Aconitum carmichaelii Debx.)的干燥母根,為常用中藥,辛、苦，熱，有大毒,歸心、肝、腎、脾經(jīng)。其主要功能為祛風(fēng)除濕,溫經(jīng)止痛,用于風(fēng)寒濕痹、關(guān)節(jié)疼痛，心腹冷痛，寒疝作痛及麻醉止痛[7]。附子為其子根的加工品。川烏的主要活性成分為生物堿, 其中烏頭堿(Aconitine)、中烏頭堿(Meaconitine)和次烏頭堿(Hypaconitine)等雙酯型生物堿為劇毒雙酯型生物堿。

生川烏毒性較強,臨床上川烏臨床使用的多為其炮制品——制川烏。制川烏是生川烏經(jīng)蒸煮等方法處理的炮制品。研究表明烏頭中活性成分烏頭堿經(jīng)長時間煎煮后，可水解為苯甲酰烏頭胺，而苯甲酰烏頭胺的毒性是烏頭堿的1/2000。繼續(xù)煎煮則進一步水解為烏頭原堿，烏頭原堿的毒性更弱[8-10]。所以制川烏其毒性遠低于生川烏。但苯甲酰烏頭胺和烏頭原堿的藥效作用不及烏頭堿。因此在特定病情下，生川烏也被用來治療危重病癥或慢性疑難病癥，并且療效突出。相同條件下，川烏劑量越大，治療作用越強，但同時藥物毒性也越大。

川烏使用不當(dāng)易引起中毒，與煎煮時間、給藥劑量、炮制方法、藥物配伍、機體耐受性及疾病性質(zhì)、藥物劑型、晝夜節(jié)律、基源影響等因素相關(guān)[11]。此外，煎煮用水、煎煮次數(shù)、壓力、溫度等諸多方面均可能影響川烏毒性與藥效的發(fā)揮。至于川烏中毒的表現(xiàn)，相關(guān)的研究工作已做了很多，目前認(rèn)為，川烏對循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)等都有影響，中毒的主要表現(xiàn)為:(1）神經(jīng)系統(tǒng):口舌、四肢和全身發(fā)麻，有緊束感，煩躁不安、頭痛、神志不清，陣發(fā)性抽搐[12]。(2）呼吸系統(tǒng):先表現(xiàn)為呼吸不規(guī)則、頻率和深度增加、面色蒼白，口唇青紫，劇咳，及至呼吸減慢至麻痹[12]。(3）循環(huán)系統(tǒng):心悸、血壓下降，四肢厥冷，出冷汗，心源性休克甚至心搏驟停，心電圖可見早搏、心動過速，結(jié)性行動過緩，束支傳導(dǎo)阻滯、心室纖顫等[13-17]。(4）消化系統(tǒng):惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、流涎。

在臨床使用中，川烏一方面它具有較強作用、獨特的臨床療效，可在疑難病癥的治療中取得了良好的預(yù)期效果;另一方面它又很難駕馭，一不小心就有可能致患者中毒，甚至死亡。

貝母為百合科(Liziaceae）貝母屬(Fritillaria）多種植物的干燥鱗莖。貝母為常用中藥，歸肺、心經(jīng)，《藥典》中分為5種，均有清熱潤肺，化痰止咳的功能[18]，多用于治療各種病因的咳嗽。因其特性略有不同，功能及治療應(yīng)用略有差異。川貝母的藥效成分為川貝母堿。川貝母堿小鼠靜脈注射的最小致死劑量(minimum lethal dose，MLD)為40mg/kg，相當(dāng)川貝母80g/kg(川貝中川貝母堿的含量為0.05%左右），以翁維良[19]中藥毒性分級的判斷標(biāo)準(zhǔn)，川貝母屬實際無毒級。至今未發(fā)現(xiàn)有使用貝母中毒的報道。所以不考慮川貝的毒性。

2.2 研究二者能否配伍使用的意義 藥物的配伍應(yīng)用是中醫(yī)用藥的主要形式，配伍是指根據(jù)病情的不同需要，按照藥物的不同特點，有選擇地將兩種以上的藥物合在一起應(yīng)用。在中醫(yī)臨床工作中要想取得良好的療效，除了要有正確的診斷為基礎(chǔ)，如何運用方藥配伍達到預(yù)期療效，也是必不可少的環(huán)節(jié)。徐大椿在《醫(yī)學(xué)源流論·方藥離合論》中提及“方之與藥似合而實離也，故方之既成，能使藥各全其性，亦能使藥各失其性，操縱方法，有大權(quán)焉，此方之妙也”，說的就是中藥的配伍應(yīng)用的重要性[20]。

烏頭和貝母都為臨床常用中藥, 因傳統(tǒng)中醫(yī)理論中的中藥配伍禁忌“十八反”中的“半蔞貝蘞芨攻烏”之說,烏頭反貝母仍被中醫(yī)理論普遍認(rèn)同。但也有學(xué)者將二者配伍使用治療頑疾，取得良好療效的報道。

因此，研究烏頭與貝母是否能配伍使用，配伍使用后毒性是否增強，一方面是為了保障患者身體健康，增加臨床用藥的安全性，另一方面能夠考察“十八反”理論，對豐富完善中醫(yī)藥學(xué)術(shù)、發(fā)展中醫(yī)藥學(xué)，都具有重要的現(xiàn)實意義和深遠的歷史意義。

3 烏頭配伍貝母的古今研究情況

“十八反”是中藥配伍禁忌重要組成部分，其內(nèi)容被收入《中華人民共和國藥典》，被歷代醫(yī)藥學(xué)家所推崇并遵信。但在著名的傳統(tǒng)方書和當(dāng)代方書《全國中藥成藥處方集》中不乏含有“十八反”藥對之方。有學(xué)者認(rèn)為十八反、十九畏并非絕對禁忌;相反藥同用，若運用得當(dāng)，可愈沉疴痼疾。以至中藥“十八反”反與不反，禁與用成為中醫(yī)用藥理論爭論之焦點。

3.1 烏頭反貝母 最早提出中藥配伍相反理論的《神農(nóng)本草經(jīng)》中就有記載 “烏頭反半夏、瓜簍、貝母、白蘞、白及”。金元時期張子和《儒門事親》作了十八反的歌訣，曰:“本草明言十八反，半簍貝蘞及攻烏，藻戟遂芫俱戰(zhàn)草，諸參辛芍判藜蘆”，歷代本草爭相傳抄，沿襲至今。明代李時珍在《本草綱目》中也有十八反歌訣的記載。《中華人民共和國藥典》也從1963年開始在各版中均收載了中藥“十八反”的內(nèi)容，對烏頭貝母及其制品仍規(guī)定為“不宜同用”。

近代的臨床案例、實驗研究中也有不少證明烏頭貝母同用有相反作用及支持二者配伍能增強毒性的觀點。戶戰(zhàn)亭[21]報道有患者先服烏頭，未見不良反應(yīng)，配伍貝母后中毒。石蘇英[22］等發(fā)現(xiàn)，烏頭堿的代謝亞型主要是CYP3A和CYP1A2，CYP3A和CYP1A2對烏頭堿的代謝過程是一個逐漸降低毒性的解毒過程。而貝母、烏頭合用后抑制大鼠肝臟CYP450的活性，減慢烏頭堿的代謝，使其在體內(nèi)的停留時間延長或相對血藥濃度增加,從而毒性增加。楊慶等[23]通過烏頭、貝母單用及配伍應(yīng)用體內(nèi)、外抗腫瘤作用的實驗研究，發(fā)現(xiàn)兩藥配伍后對腫瘤細胞誘導(dǎo)凋亡作用減弱。肖志杰[24]等附子配貝母對大鼠心功能的影響的研究表明，附子配伍貝母后可以影響附子的藥理活性，支持附子反貝母。

總之，長期以來烏頭配伍貝母一直為禁忌，醫(yī)者在處方配伍時，一般不予同用?，F(xiàn)代實驗研究則從二者的作用機制、藥效成分研究，驗證烏頭反貝母的理論。

3.2 烏頭不反貝母 明代李時珍認(rèn)為:“相惡相反同用者霸道也，有經(jīng)有權(quán)，在用者識悟爾”，只要反藥用的適當(dāng)，就能增強療效。清代醫(yī)家張志聰則在《侶山堂類辨》一書中明確提出:“相反者，彼此相忌，能各立其功。”“半蔞貝蘞及攻烏”，從古至今只是說兩藥相反不能合用，到底為什么不能合用? 同用后引起什么后果?典籍中少有記載。

雖然歷代本草和現(xiàn)代中藥學(xué)著作、教科書，乃至《中華人民共和國藥典》都明確“烏頭貝母”屬配伍禁忌，但與此提出的同時，在復(fù)方中應(yīng)用“烏頭配伍貝母”一直存在。《和劑局方》中有金露丸，以貝母烏頭入藥，治療癥瘕、反胃?！动冡t(yī)大全》中有藥方消痰湯，以附子、川貝、半夏、甘草、海藻、昆布入藥，治療癭瘤。藥方化痞膏中有川烏、浙貝、半夏、甘草、海藻、大戟、芫花，用于治療癥瘕痞塊。歷史中應(yīng)用含二者配伍組方，沒有發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，反之對癥瘕、痞塊等惡疾有很好的臨床療效，這也是不爭的事實。

近代文獻也有不少二者配伍在臨床應(yīng)用中治療疾病獲得滿意療效的報道。張建等[25]將貝母與附子配伍應(yīng)用于治療以小關(guān)節(jié)紅腫疼痛為主的痹證患者，共觀察22例，其中類風(fēng)濕因子轉(zhuǎn)陰19例，療效達到86.4%，并且患者沒發(fā)現(xiàn)有毒副作用。2000年，有報道附子伍半夏、浙貝治療肺心病急性發(fā)作期、支氣管哮喘緩解期,療效頗佳,未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用[26]。2004年有報道用附子配法半夏、川貝母、大貝母于復(fù)方中，治療老慢支或咳嗽，6例患者均取得了良好的療效[27]。2007年陳生平[28]等用附子配伍半夏、川貝母、貝母治療肝硬化患者2例、肺心病患者1例，取得較好療效。

也有學(xué)者從藥效成分上，分析烏頭貝母合同用藥的基礎(chǔ)。劉文龍[29]等運用高效液相色譜方法, 定量分析了川烏單煎液及其與貝母共煎液的雙酯型生物堿含量，并利用電噴霧質(zhì)譜通過加入內(nèi)標(biāo)的半定量分析方法研究生川烏配伍前后生物堿成分和含量的變化。結(jié)果顯示生川烏與川貝母的共煎液雙酯型生物堿含量有所減少。電噴霧質(zhì)譜半定量分析方法與高效液相色譜方法的分析結(jié)果一致,并且與急毒藥理實驗數(shù)據(jù)相符。

4 小結(jié)

中藥十八反自古以來就是中醫(yī)藥學(xué)家研究的熱點，古籍中雖記錄了相反的藥物，但對其相反機制缺少說明，以至后世眾說紛紜。近年來，為了探討“烏頭反貝母”是傳統(tǒng)中藥理論上的性味歸經(jīng)和功效上的相反，還是配伍后產(chǎn)生相應(yīng)的毒性成分的現(xiàn)代化學(xué)成分意義上的相反，在基礎(chǔ)和臨床方面都有烏頭與貝母是否相反的研究，也取得了一些成果。

但基礎(chǔ)研究中，各自的實驗條件(藥材基源、加工方法、配伍比例、制劑形式、動物品系等級、實驗環(huán)境、給藥途徑、給藥劑量、病生理模型等）不盡相同，致使各實驗結(jié)果的可比性較差、可重復(fù)性低。而臨床研究方面，仍處于臨床用藥后的觀察階段，證據(jù)強度不高，尚不能足以證明烏頭配伍貝母臨床應(yīng)用是否是安全有效可控的。并且，不少臨床報道與動物實驗結(jié)果存在差異，而產(chǎn)生差異的原因仍需進一步研究[30]。

綜合古今資料、實驗研究表明，烏頭貝母合用并不一定產(chǎn)生毒性，事實上某些常用中藥、中成藥，應(yīng)用中也有發(fā)生中毒反應(yīng)及副作用的報道。烏頭貝母是否可以合用，與給藥途徑、劑量、炮制、煎法等均有關(guān)，有待于進一步的研究。

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