楊 柳，李一經(jīng)，韓凌霞，2＊

（1.東北農(nóng)業(yè)大學(xué)，黑龍江哈爾濱150030；2.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所獸醫(yī)生物技術(shù)國家重點實驗室／實驗動物中心，黑龍江哈爾濱150001）

細胞因子成為科學(xué)興趣的焦點至今已逾10年，分析它們的表達能更好地了解其生物學(xué)作用以及更深入的探討各種疾病的發(fā)病機制。Mosmann等1989年第一次描述了一種由2型輔助性T淋巴細胞（Th2）產(chǎn)生，抑制1型輔助性T細胞（Th1）中干擾素（interferon，IFN）-γ合成的細胞因子。如今，該“細胞因子合成抑制因子（CSIF）［1］”被稱為白細胞介素（IL）-10。

IL-10基因相對比較保守，目前已知人、牛、犬、羊、雞、大鼠及小鼠IL-10的基因序列和氨基酸序列都有較高的同源性；甚至某些病毒中也存在IL-10類似物，包括EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV），又稱人類皰疹病毒，2型皰疹病毒，巨細胞病毒，羊傳染性口瘡病毒［2］。2001年，由于編碼基因類、基因組結(jié)構(gòu)、主次要蛋白結(jié)構(gòu)、所用受體的相似，IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24和IL-26這6種分子被劃分為IL-10細胞因子家族，盡管有如此多的相似性，但其生物學(xué)功能不相關(guān)［3］。

體內(nèi)IL-10的主要來源是單核細胞、巨噬細胞和各種T細胞亞群。此外，樹突狀細胞、NK細胞、肥大細胞、B細胞、以及中性粒細胞和嗜酸性細胞也能合成IL-10［4］。大部分組織細胞不能產(chǎn)生IL-10［5］。

IL-10受體由IL-10R1和IL-10R2組成。R1受體相對于R2受體有更長的胞內(nèi)區(qū)，能夠結(jié)合某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和STAT分子。相對于IL-10受體復(fù)合物，R1具有較強特異性，主要表達于某些免疫細胞，但表達量通常很低［6］。R2廣泛表達于大部分細胞和組織，這與IL-10R2能產(chǎn)生各種的受體鏈以至于形成不同的受體復(fù)合物一致［7］，因此具有介導(dǎo)不同細胞因子的效應(yīng)。

1 IL-10的生物學(xué)特性

抗原遞呈細胞（antigen presenting cells，APC），尤其是淋巴細胞是IL-10的主要靶細胞，通過研究這些細胞的功能直接反映了該細胞因子的主要免疫學(xué)作用。

1.1 對髓樣抗原遞呈細胞的作用

外周血單核細胞不是精細分化群，其在外周血循環(huán)中存在24h～48h后遷移到間質(zhì)組織，依靠微環(huán)境發(fā)育成特定的細胞群，即巨噬細胞或1型樹突狀細胞（dendritic cell type 1，DC1）。外周血單核細胞對IL-10非常敏感，IL-10能夠阻止單核細胞分化成DC1，但在DC1發(fā)育期間對其影響較小，這與細胞減少表達IL-10Rα有關(guān)；相反，IL-10促進單核細胞成熟為巨噬細胞，其對IL-10的敏感性與單核細胞相當［8］。IL-10可以加強抗炎調(diào)節(jié)劑（如IL-1RA和可溶性TNF-α受體）的分泌，抑制單核細胞和巨噬細胞向T細胞遞呈抗原，抑制單核細胞產(chǎn)生IL-12，其能介導(dǎo)特異性細胞免疫應(yīng)答［9］。除了這些抑制性活性，受IL-10作用的單核細胞和巨噬細胞能增強IgG Fc受體（CD16，CD32，和CD64）以及清道夫受體（CD163和CD14）表達，從而有助于單核細胞和巨噬細胞的吞噬活性。IL-10抑制所有有利于炎癥或特異性細胞免疫應(yīng)答的活性，并增強適應(yīng)性免疫中與免疫耐受相關(guān)的功能［10］。

1.2 對T細胞的作用

IL-10通過抑制T細胞，尤其是CD4＋T細胞的增殖及其細胞因子的合成而直接發(fā)揮作用，并通過各種刺激劑影響其分泌IL-2、IFN-γ、IL-4和IL-5。初級CD4＋T細胞是IL-10的靶細胞，而活化和記憶性T細胞對其不敏感。IL-10使CD4＋T細胞活化成熟為調(diào)節(jié)表型［11］，通常情況下，后者能夠?qū)⑦@種表型轉(zhuǎn)移到具有相同抗原特異性的其他T細胞，這種轉(zhuǎn)移不依賴可溶性介質(zhì)，而是依賴于細胞的表面分子。IL-10不直接抑制CD8＋T細胞活性，在一定條件下甚至可以激活CD8＋T細胞，也不能抑制Th17細胞產(chǎn)生IL-17［12］。

1.3 對自然殺傷（NK）細胞的作用

IL-10對NK細胞主要是起刺激作用，支持其細胞毒活性［13］。IL-10增強IL-2誘導(dǎo)的細胞因子如IFN-γ、GM-CSF和TNF-α的產(chǎn)生，加強IL-2誘導(dǎo)的CD56＋亞型NK細胞的增殖。此外，IL-10增強了IL-18刺激NK細胞的能力［14］。

1.4 對上皮細胞的作用

IL-10對某些能表達IL-10受體的上皮細胞直接發(fā)揮作用，但對角質(zhì)細胞（keratinocytes，KC）的能力仍有爭議。在體外分析IL-10對KC的生物學(xué)效應(yīng)時，未發(fā)現(xiàn)IL-10影響KC增殖、細胞因子形成與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)表面分子的表達，這種無應(yīng)答可能是由于缺失表達IL-10R1造成的，而來自體內(nèi)觀察的結(jié)果是受到多種間接調(diào)節(jié)作用的［15］。

1.5 對其他細胞的作用

IL-10對B細胞有多種不同的影響，但刺激作用很弱。它阻止B細胞凋亡，增強其增殖分化為漿細胞，并增加IgM的合成［16］。它對Ig的轉(zhuǎn)換起作用，與IL-4聯(lián)合誘導(dǎo)IgG4但抑制IgE的產(chǎn)生，與TGF–β聯(lián)合誘導(dǎo)IgA1和IgA2的分泌。

與單核細胞和巨噬細胞類似，IL-10抑制粒細胞產(chǎn)生促炎因子（TNF-α和IL-1），誘導(dǎo)抗炎介質(zhì)（IL-1RA）的產(chǎn)生，抑制中性粒細胞釋放各種趨化因子（如抑制環(huán)氧酶-2及前列腺素E2的合成）［17］，抑制嗜酸性粒細胞和肥大細胞中LPS誘導(dǎo)的促炎介質(zhì)的合成。當與IL-3和IL-4聯(lián)合，卻有利于肥大細胞的生長［18］。

2 IL-10在腫瘤模型中應(yīng)用

目前已進行的各種動物試驗表明，IL-10對腫瘤的影響具有兩面性，既有利于腫瘤的生存又能抑制腫瘤生長［19］。

IL-10通過直接影響腫瘤細胞和間接抑制免疫細胞而有利于腫瘤生長，其可將腫瘤細胞轉(zhuǎn)化為CTL-抗性表型［20］。在IL-10治療后，人黑素瘤細胞中MHCⅠ類的表達減少了約50%，此由抗原遞呈蛋白（TAP）-1和-2的減少表達介導(dǎo)，導(dǎo)致向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)遷移的肽減少，因此使細胞表面水平的MHCⅠ類肽裝載減少。然而，MHCⅠ類的下調(diào)表達提高了NK細胞的活性。由于IL-10的存在抑制了抗腫瘤免疫反應(yīng)，導(dǎo)致癌癥形成，這已在IL-2啟動子控制下表達IL-10的轉(zhuǎn)基因小鼠中證實。這些小鼠無法限制免疫原性腫瘤的生長，然而服用抗IL-10抗體恢復(fù)了抗癌應(yīng)答。

Fulton描述了IL-10在腫瘤生存中與上述相反的效應(yīng)。發(fā)現(xiàn)IL-10的表達與誘導(dǎo)亞型一氧化氮合酶（iNOS）的表達增加相關(guān)，且這種酶的活性也升高，這可能會使轉(zhuǎn)化腫瘤細胞中一氧化氮的水平升高，而一氧化氮顯示出強大的抗腫瘤活性。

同樣，IL-10也可直接作用于腫瘤細胞或間接影響免疫細胞的浸潤來抑制腫瘤內(nèi)新生血管的生成［21］。在初級人前列腺癌細胞中，IL-10誘導(dǎo)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2組織抑制劑的產(chǎn)生，同時減少了這些細胞分泌的MMP-2和MMP-9，因此抑制了微血管的形成。TGF-β可誘導(dǎo)MMP-2的表達，但這種誘導(dǎo)能被IL-10抑制。當表達TGF-β或IL-10的初級人類前列腺癌細胞被注入SCID小鼠時，TGF-β促進腫瘤生長、血管生成和轉(zhuǎn)移；相比之下，IL-10降低增長速度、血管生成和轉(zhuǎn)移［22］。結(jié)果是，腫瘤細胞表達IL-10的小鼠有80%的存活率，而表達TGF-β的無一存活。

IL-10還可通過抑制腫瘤定居的巨噬細胞來抑制血管生成。已被轉(zhuǎn)染了小鼠IL-10的人黑色素瘤細胞移植到裸鼠體內(nèi)時，肺轉(zhuǎn)移灶較少，并顯著抑制了腫瘤的生長，據(jù)此認為是IL-10抑制了血管生成。指出IL-10能下調(diào)腫瘤相關(guān)巨噬細胞中血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生，其他參與腫瘤血管形成的因子如IL-1β、TNF-α、IL-6也被抑制［23］。Brooks等證明，被轉(zhuǎn)染了小鼠IL-10的人黑素瘤細胞注射近交系小鼠體內(nèi)時失去了致瘤性，他們認為宿主T細胞和NK細胞可能參與腫瘤清除，因為產(chǎn)生IL-10的腫瘤細胞在裸鼠和CD8＋T或NK細胞缺陷的小鼠內(nèi)有一定的生長［24］。Fulton也報道了類似的觀察結(jié)果，他們觀察到在同源小鼠中注入鼠源腫瘤細胞株后，肺轉(zhuǎn)移灶中的腫瘤漸進性地生長和凋亡；相反，在這些細胞系中轉(zhuǎn)染IL-10則完全抑制腫瘤增長和轉(zhuǎn)移。

此外，用IL-10治療實驗性自身免疫性腦脊髓炎，胰腺炎，糖尿病，實驗性內(nèi)毒素血癥和大多數(shù)器官限制性自身免疫性疾病是有效的，在動物關(guān)節(jié)炎的治療中也是有效的，能減輕炎癥，減少細胞浸潤，減少關(guān)節(jié)破壞［25］。

3 結(jié)語

IL-10是一種多功能的細胞因子，主要介導(dǎo)抑制功能，在某些細胞群上也有刺激特性。作為免疫抑制和抗炎物質(zhì)，尤其是作為免疫調(diào)節(jié)劑代替免疫抑制劑，IL-10在各種疾病的致病機理研究及治療中的作用將更加深入與廣泛。

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