楊 濤，姜妙娜，賈玉紅

(大連醫(yī)科大學(xué)病理生理學(xué)教研室，遼寧大連 116044)

雌激素在阿爾茨海默病中的神經(jīng)保護(hù)作用

楊 濤，姜妙娜，賈玉紅

(大連醫(yī)科大學(xué)病理生理學(xué)教研室，遼寧大連 116044)

阿爾茨海默病(Alzheimer＇s disease，AD)是一種進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病。流行病學(xué)顯示老年女性更容易患病，這可能與絕經(jīng)后雌激素水平陡然下降有關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)雌激素的神經(jīng)保護(hù)作用可能與降低AD發(fā)生的危險(xiǎn)系數(shù)有關(guān)。本文對雌激素與AD相關(guān)的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制進(jìn)行綜述。

雌激素;阿爾茨海默癥;神經(jīng)保護(hù)作用;β淀粉樣蛋白

阿爾茨海默病(Alzheimer＇s disease，AD)是一種年齡相關(guān)的彌漫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，病因尚不明確，可能與遺傳、環(huán)境、老化等因素有關(guān)。臨床表現(xiàn)為失語，失認(rèn)，定向、計(jì)算、判斷障礙，性格改變，情緒行為異常等。病理改變包括β淀粉樣蛋白(Amyloidβpeptide，Aβ)聚集而形成的老年斑，tau蛋白的高度磷酸化而形成神經(jīng)節(jié)纖維纏結(jié)和神經(jīng)氈線，炎癥相關(guān)的膠質(zhì)細(xì)胞的活化，以及神經(jīng)元和突觸的丟失［1］。其中Aβ聚集被認(rèn)為是AD發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素，研究調(diào)節(jié)Aβ聚集的因子將有助于AD的防治。大量臨床和流行病學(xué)證據(jù)表明，女性絕經(jīng)后雌激素的陡然下降，使得女性更容易發(fā)生AD。實(shí)驗(yàn)證據(jù)亦顯示，雌激素能顯著提高神經(jīng)元的活性和減少Aβ的聚集，這提示雌激素可用于預(yù)防甚至治療 AD［2－3］。

1 雌激素及其受體

雌激素(estrogen，E)主要由卵巢產(chǎn)生，包括雌二醇(E2)和雌三醇(E3)。它與孕激素共同維持女性的生殖周期及生理特征。雌激素的作用通過雌激素受體(estrogen receptor，ER)介導(dǎo)，ER包括ERα和ERβ，這兩種亞型ER廣泛分布于腦組織，包括影響AD的區(qū)域，如海馬，額葉皮質(zhì)，杏仁核等。

近年研究表明，雌激素的作用已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出生殖功能的范疇。有研究表明17β雌二醇(17βestradiol，17β－E2)具有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、防止神經(jīng)退化的作用。此外，腦中ERα/β的表達(dá)在雌激素的神經(jīng)保護(hù)作用上亦扮演著重要的角色［4］。

雌激素對抗AD相關(guān)的損傷主要通過激活雌激素受體。雌激素及其受體主要通過3個(gè)途徑發(fā)揮作用：(1)經(jīng)典的雌激素核受體途徑(基因組作用機(jī)制);(2)膜表面的受體作用機(jī)制(非基因組作用機(jī)制);(3)抗氧化作用機(jī)制。

2 雌激素在AD中的保護(hù)作用

2.1 雌激素在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中的作用

雌激素可抑制Aβ聚集引起的神經(jīng)元凋亡。研究證明聚集的Aβ具有毒性作用。Aβ聚集激活神經(jīng)元凋亡信號。有報(bào)道稱，Aβ引起的神經(jīng)元凋亡是通過激活JNK信號途徑和繼而引起凋亡相關(guān)蛋白Bcl－2家族失調(diào)所致［5］。因此，調(diào)控細(xì)胞凋亡過程被認(rèn)為是雌激素保護(hù)神經(jīng)元不被Aβ毒害的主要機(jī)制。雌激素參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元中與凋亡相關(guān)的Bcl－2蛋白家族。Bcl－2蛋白家族包括抗凋亡蛋白(Bcl－2，Bcl－ xL和 Bcl－ w)和促凋亡蛋白(Bax，Bad，Bak，Bik，Bid，BNIP3 和 Bim)。正常生理水平下E2可以上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl－xL和Bcl－w的表達(dá)，下調(diào)促凋亡蛋白Bim的表達(dá)，進(jìn)而抑制神經(jīng)元凋亡。E2抑制Aβ聚集引起的神經(jīng)元凋亡依賴于雌激素受體。有研究證明ERα和ERβ對調(diào)節(jié)Bcl－2表達(dá)和維持神經(jīng)元活性是必不可少的。最近發(fā)現(xiàn)E2也可通過AKt依賴的CREB途徑增加Bcl－2的表達(dá)［6］。

2.2 雌激素在抑制神經(jīng)興奮毒性中的作用

有證據(jù)表明，Aβ聚集和谷氨酸興奮毒性相互協(xié)同可激活神經(jīng)元凋亡途徑［7］。如細(xì)胞培養(yǎng)中，亞致死濃度的谷氨酸鹽和亞致死濃度的Aβ聯(lián)合應(yīng)用可引起神經(jīng)元丟失。因?yàn)锳D患者腦中同時(shí)存在Aβ聚集和谷氨酸興奮毒性損傷，所以目前認(rèn)為AD的發(fā)生亦與兩者的相互作用有關(guān)。

細(xì)胞培養(yǎng)條件下的研究證明雌激素可以抑制谷氨酸引起的興奮毒性。雌激素抑制興奮毒性的機(jī)制可能與其調(diào)節(jié)Bcl－2家族有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)雌激素抑制谷氨酸興奮毒性是通過促進(jìn)線粒體對鈣的吸收而發(fā)揮作用的，而這與Bcl－2表達(dá)上調(diào)有關(guān)［8］。關(guān)于Bcl－2上調(diào)機(jī)制，有研究認(rèn)為與雌激素激活雌激素受體依賴的Src/ERK/CREB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制(非基因組作用機(jī)制)有關(guān);也有人提出雌激素通過直接激活經(jīng)典的雌激素核受體途徑(基因組作用機(jī)制)調(diào)節(jié)Bcl－2基因家族。

2.3 雌激素在抗氧化損傷、抗炎癥中的作用

許多研究表明Aβ可引起氧化應(yīng)激，Aβ的沉積可激活小膠質(zhì)細(xì)胞并促進(jìn)炎癥反應(yīng)。大量證據(jù)表明雌激素能明顯抑制氧化應(yīng)激引起的損傷及過氧化氫介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞死亡［9］。這一作用與雌激素可激活抗氧化防御系統(tǒng)，清除自由基，抑制線粒體蛋白的損傷，提高電子轉(zhuǎn)運(yùn)活性，降低線粒體DNA損傷等有關(guān)［10］。上述雌激素抗氧化效應(yīng)不依賴于雌激素受體。相反地，雌激素的抗炎作用依賴于雌激素受體，并能廣泛地對各種神經(jīng)退行性疾病的炎癥反應(yīng)產(chǎn)生預(yù)防或治療作用。雌激素對神經(jīng)膠質(zhì)的功能和活性具有多種作用，如雌激素可抑制與神經(jīng)退行性變有關(guān)的反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生［11］，也可通過增加分支和促進(jìn)突觸形成而起到對星形膠質(zhì)細(xì)胞的保護(hù)作用［12］。但是，體外研究發(fā)現(xiàn)只有在炎性刺激之前給予雌激素處理才能減輕小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，說明一旦小膠質(zhì)細(xì)胞激活，雌激素沒有能力調(diào)節(jié)已經(jīng)發(fā)生的炎癥反應(yīng)［13］。所以，雌激素的抗炎作用可能只能用于預(yù)防AD而非治療AD。

2.4 雌激素在抑制tau過度磷酸化中的作用

雌激素可通過調(diào)節(jié)蛋白激酶和蛋白磷酸酶的活性來調(diào)節(jié)tau磷酸化水平。研究表明E2可通過降低糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase－3β，GSK －3β)活性，進(jìn)而抑制 tau磷酸化［14］。雌激素也可通過抑制dickkopf－1(Wnt/beta－catenin途徑阻斷劑)來抑制tau過度磷酸化［15］。此外，雌激素還可以通過蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)途徑抑制tau過度磷酸化［16］。蛋白磷酸酶活性下降在tau過度磷酸化中也具有重要的作用，有研究發(fā)現(xiàn)雌激素不足可引起蛋白磷酸酶2A(PP2A)活性下降，進(jìn)而促進(jìn)tau過度磷酸化［17］。

2.5 雌激素在調(diào)節(jié)Aβ聚集中的作用

穩(wěn)定的Aβ水平受Aβ產(chǎn)生和清除的影響，而這兩個(gè)途徑都受雌激素調(diào)節(jié)。研究表明雌激素可調(diào)節(jié)Aβ前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)的加工。大多數(shù)APP通過兩種競爭性途徑代謝，即淀粉樣和非淀粉樣途徑。淀粉樣途徑需要β－分泌酶(BACE)及γ－分泌酶參與，可生成Aβ。非淀粉樣途徑需要α－分泌酶參與，生成非淀粉樣片段。雌激素可通過促進(jìn)APP的非淀粉樣分解途徑來調(diào)節(jié)Aβ水平［18］。例如有證據(jù)表明雌激素可通過激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶1，2(extracellular－regulated kinases 1 and 2，ERK1 and 2)或蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)依賴途徑促進(jìn)APP加工的非淀粉樣途徑，也有文獻(xiàn)證明雌激素可通過改變APP運(yùn)輸而促進(jìn)非淀粉樣APP加工。近來，更有研究提出，雌激素可直接下調(diào)BACE蛋白表達(dá)水平，進(jìn)而促進(jìn)APP的非淀粉樣分解［19］。

雌激素也可促進(jìn)Aβ的清除。如有實(shí)驗(yàn)表明，雌激素可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ;向大鼠腦室內(nèi)注射Aβ后，應(yīng)用雌激素療法能降低Aβ聚集［20］;在雌激素缺乏的患有AD的大鼠中，小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ的清除下降［21］。雌激素促進(jìn)Aβ清除的機(jī)制可能與其可調(diào)節(jié)參與Aβ降解的兩種主要酶(即胰島素分解酶和胰島素殘基溶酶)的水平有關(guān)。如有研究表明，卵巢切除術(shù)后雌激素的缺乏可引起雌性大鼠腦中胰島素殘基溶酶的活性降低，而雌激素替代療法可以逆轉(zhuǎn)這種變化［22］。提示雌激素可能通過調(diào)節(jié)胰島素殘基溶酶影響Aβ的清除。

3 展望

綜上所述，雌激素不僅可增加神經(jīng)元對抗AD相關(guān)損傷的能力，而且可阻止AD病理(Aβ聚集)進(jìn)展。但事實(shí)上，應(yīng)用雌激素預(yù)防甚至治療AD還有很多障礙。隨著年齡的增長腦組織對雌激素的反應(yīng)性下降和雌激素與孕酮的相互作用使得激素替代療法效果變得不確定。實(shí)驗(yàn)表明，激素替代療法(hormone replace therapy，HT)可能存在時(shí)間窗，只有在此時(shí)間窗內(nèi)給藥才會起到保護(hù)作用，反之則無效甚至有害［23］。此外，激素治療時(shí)使用藥物的成分和給藥方式等也會影響治療效果。為了使有利效果達(dá)到最大化，盡量避免不利作用，人們開始將目光投向更為特異的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective androgen receptor modulators，SERMs)。最 新 的 關(guān) 于SERMs的研究使得HT可能取得更好，更確定的效果。相信隨著相關(guān)研究的進(jìn)展，人類預(yù)防甚至治療AD將成為可能。

［1］Ballard C，Gauthier S，Corbett A，et al.Alzheimer＇s disease［J］.Lancet，2011，377：1019 －1031.

［2］Reitz C，Brayne C，Mayeux R.Epidemiology of Alzheimer disease［J］.Nat Rev Neurol，2011，7：137 －152.

［3］Craig MC，Murphy DG.Estrogen therapy and Alzheimer＇s dementia［J］.Ann N Y Acad Sci，2010，1205：245 －253.

［4］Vanoye－Carlo A，Mendoza－Rodriguez CA，Morales T，et al.Estrogen receptors increased expression during hippocampal neuroprotection in lactating rats［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，2009，116：1 －7.

［5］Yao M，Nguyen TV，Pike CJ.Beta－amyloid－induced neuronal apoptosis involves c－Jun N－terminal kinasedependent downregulation of Bcl － w ［J］.Neurosci，2005，25：1149－1158.

［6］Yune TY，Park HG，Lee JY，et al.Estrogen－induced Bcl－2 expression after spinal cord injury is mediated through phosphoinositide－3－kinase/Akt－dependent CREB activation［J］.Neurotrauma，2008，25：1121 －1131.

［7］Riederer P，Hoyer S.From benefit to damage.Glutamate and advanced glycation end products in Alzheimer brain［J］.Neural transmission，2006，113(11)：1671－1677.

［8］Nilsen J，Brinton RD.Impactof progestins on estradiol potentiation of the glutamate calcium response［J］.Neuroreport，2002，13：825 －830.

［9］De Marinis E，Ascenzi P，PellegriniM，etal.17β －estradiol－a new modulator of neuroglobin levels in neurons：role in neuroprotection against H2O2－Induced toxicity［J］.Neurosignals，2010，18：223 －235.

［10］Nilsen J.Estradiol and neurodegenerative oxidative stress［J］.Front Neuroendocrinol，2008，29：463 －475.

［11］Garcia－ Segura LM，Wozniak A，Azcoitia I，et al.Aromatase expression by astrocytes after brain injury：implications for local estrogen formation in brain repair［J］.Neuroscience，1999，89：567－578.

［12］Struble RG，Nathan BP，Cady C，et al.Estradiol regulation of astroglia and apolipoprotein E：an important role in neuronal regeneration［J］.Experimental Gerontol，2007，42：54－63.

［13］Vegeto E，Benedusi V，Maggi A.Estrogen anti－inflammatory activity in brain：a therapeutic opportunity for menopause and neurodegenerative diseases［J］.Front Neuroendocrinol，2008，29：507 －519.

［14］Shi HR，Zhu LQ，Wang SH，etal.17beta－estradiol attenuates glycogen synthase kinase－3beta activation and tau hyperphosphorylation in Akt－independent manner［J］.JNeural Transm，2008，115：879－888.

［15］Zhang QG，Wang R，Khan M，et al.Role of Dickkopf－1，an antagonist of theWnt/beta－catenin signaling pathway，in estrogen－induced neuroprotection and attenuation of tau phosphorylation ［J］.JNeurosci，2008，28：8430－8441.

［16］Liu XA，Zhu LQ，Zhang Q，et al.Estradiol attenuates tau hyperphosphorylation induced by upregulation of protein kinase－A［J］.Neurochem Res，2008，33：1811－1820.

［17］Zhou XW，Gustafsson JA，Tanila H，et al.Tau hyperphosphorylation correlates with reduced methylation of protein phosphatase 2A［J］.Neurobiol Dis，2008，31：386－394.

［18］Pike CJ，Carroll JC，Rosario ER，etal.Protective actions of sex steroid hormones in Alzheimer＇s disease ［J］.Front Neuroendocrinol，2009，30：239 －258.

［19］Nord LC，Sundqvist J，Andersson E，et al.Analysis of oestrogen regulation of alpha－，beta－ and gammasecretase gene and protein expression in cultured human neuronal and glial cells［J］.Neurodegener Dis，2010，7：349－364.

［20］Harris－ White ME，Chu T，Miller SA，et al.Estrogen(E2)and glucocorticoid(Gc)effects on microglia and Aβ clearance in vitro and in vivo［J］.Neurochem Int，2001，39：435－448.

［21］Yue X，Lu M，Lancaster T，et al.Brain estrogen deficiency accelerates Aβ plaque formation in an Alzheimer＇s disease animal model［J］.Proc Natl Acad Sci，2005，102：19198－19203.

［22］Huang J，Guan H，Booze RM，et al.Estrogen regulates neprilysin activity in rat brain ［J］.Neurosci lett，2004，367：85－87.

［23］Simpkins JW，Perez E，Wang X，et al.The potential for estrogens in preventing Alzheimer＇s disease and vascular dementia［J］.Ther Adv Neurol Disord，2009，2：31－49.

Neuroprotective effects of estrogen in Alzheimer＇s disease

YANG Tao，JIANG Miao－na，JIA Yu－h(huán)ong
(Department of Pathophysiology，Dalian Medical University，Dalian116044，China)

Alzheimer＇s disease(AD)is a progressive neurodegenerative disease.Epidemiological evidence shows older women aremore susceptible to AD，whichmay be related with post－menopausal precipitous depletion of estrogens.Recent researches suggest that the neuroprotective effects of estrogen may be relevant to decrease the risk of AD.This review will make a brief summary on AD －related neuroprotectivemechanism of estrogen.

estrogen;Alzheimer＇s disease;neuroprotection;β － amyloid

R749.1+6

A

1671－7295(2012)03－0308－03

2011－10－14;

2012－02－14

楊 濤(1988－)，男，遼寧盤錦人，七年制學(xué)生。E－mail：yangtao_07@126.com

賈玉紅，博士，副教授。E－mail：yuhong－mail@sohu.com