李可莉 張丹參

原發(fā)性高血壓是心血管內(nèi)科的常見病、多發(fā)病，由于它起病隱匿、癥狀輕，很容易被患者忽視，但是高血壓引起的心腦腎等重要臟器的并發(fā)癥卻很危險，所以日益受到醫(yī)學界廣泛關(guān)注。近幾年國內(nèi)外指南均提出了，要想減少靶器官的損害，降壓的同時還應(yīng)該注重減少血壓的波動［1］。目前反映血壓波動的指標為血壓變異性(blood pressure variability，BPV)，它是靶器官損害和心血管事件的重要預(yù)測指標，并能指導臨床合理用藥［2－4］。已有很多研究證實 CCB、ACE-I、ARB 類降壓藥均有改善血壓變異性的作用。本研究旨在探討阿托伐他汀是否能降低血壓變異性，從而與降壓藥起到協(xié)同作用，更好的保護靶器官。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年12月至2011年5月在我院門診或住院的新診斷的或未正規(guī)服藥的符合原發(fā)性高血壓1級或2級診斷標準［5］，并經(jīng)過嚴格篩選之后的患者在停服既往所有藥物3 d后，開始口服厄貝沙坦75 mg，1次/d治療，每周隨訪1次，均選擇上午8∶00～9∶00靜息狀態(tài)正規(guī)測量血壓，若血壓未降至正常范圍收縮壓［(SBP)＜140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);舒張壓(DBP)＜90 mm Hg)］，將厄貝沙坦改為150 mg，1次/d口服，之后根據(jù)血壓逐漸調(diào)整厄貝沙坦用量直至血壓控制在正常范圍，厄貝沙坦最大量300 mg/d。血壓達標后1個月隨診1次。簽署知情同意書后無論其基礎(chǔ)血脂水平如何，按就診單雙號被隨機單盲分為2組:對照組59例，其中男36例，女23例;年齡36～74歲，平均年齡(60±16)歲;病程為8個月～20年，平均療程(5±4)年，繼續(xù)服用厄貝沙坦控制血壓并正常;阿托伐他汀治療組59例，其中男38例，女21例;年齡38～73歲，平均年齡(60±18)歲;病程為6個月～19年，平均療程(5±4)年，在厄貝沙坦的基礎(chǔ)上口服阿托伐他汀20 mg，1次/晚。觀察總療程為24周。所有病例均經(jīng)過嚴格的實驗室和臨床檢查排除冠心病、心律失常、繼發(fā)性高血壓、3級高血壓，心臟瓣膜病和先天性心臟病、痛風、甲狀腺功能異常、嚴重的心、腦、腎并發(fā)癥，代謝綜合征、血液系統(tǒng)及感染性疾病、結(jié)締組織病、惡性腫瘤、慢性肝腎功能不全以及既往近8周曾服用過他汀類藥物及其他降脂藥或?qū)λ☆愃幬镞^敏的患者。2組入選病例的一般臨床特征，如性別、年齡(歲)、體重指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)、病程、吸煙史、糖尿病史、心率、血壓及基礎(chǔ)血脂水平等差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者的一般特征及臨床基線資料的對比 n=59

1.2 研究方法 對照組服用厄貝沙坦(商品名:安博維，杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司，150 mg/片)降壓治療，觀察組在厄貝沙坦治療的同時每晚加服阿托伐他汀20 mg(商品名:立普妥，大連輝瑞制藥有限公司20 mg/片)。2組血壓控制＜140/90 mm Hg。觀察療程為24周。2組分別于治療前和治療24周后采集清晨空腹血化驗及行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測檢查。每月檢查1次肌酸激酶(CPK)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、肌酐(Cr)、血糖(FPG)作為監(jiān)測用藥的安全性指標。

1.3 觀察項目

1.3.1 手測血壓方法:時間選擇在隨訪日上午8∶00～9∶00，由專人測量患者的右上臂血壓并記錄。測量方法:坐位休息15 min后，用標準水銀柱血壓計測量坐位血壓，連續(xù)測量3次，取平均值作為當天血壓?；A(chǔ)治療期間，每周固定隨訪1次。血壓達標后，每月隨訪1次。若病情有變化隨診。

1.3.2 動態(tài)血壓監(jiān)測:使用 MOBIL GRAPH NEW Generation 24 h ABP CONTROL CE 0044型動態(tài)血壓記錄儀進行血壓監(jiān)測。監(jiān)測的時間從上午8∶00～9∶00至第2天上午8∶00～9∶00，將袖帶束于受試者右上臂，白天每半小時自動充氣測血壓1次，而夜間每1小時自動充氣測壓1次，并規(guī)定7∶00～23∶00為白晝，23∶00 ～7∶00 為夜間，監(jiān)測時間為 24 h，監(jiān)測期間患者必須在本市內(nèi)，可以從事日常工作活動。常規(guī)有效的血壓讀數(shù)標準規(guī)定為:SBP 70～260 mm Hg;DBP 40～150 mm Hg;PP 20～150 mm Hg。ABPM的有效血壓讀數(shù)次數(shù)必須大于監(jiān)測次數(shù)的80%。之后將測試信息輸入計算機進行處理，并打印血壓明細表。血壓值用mm Hg表示。動態(tài)血壓的正常參考值:24 h動態(tài)血壓平均值小于130/80 mm Hg，白晝血壓平均值小于135/85 mm Hg，夜間血壓平均值小于 125/75 mm Hg［6］。統(tǒng)計并分析以下血壓參數(shù)指標:24 h平均收縮壓(24 hour systolic blood pressure，24 hSBP)、24 h 平均舒張壓 (24 hour diastolic blood pressure，24 hDBP)、夜間收縮壓平均值(night systolic blood pressure，nSBP)、夜間舒張壓平均值(night diastolic blood pressure，nDBP)和白晝收縮壓平均值(day systolic blood pressure，dSBP)、白晝舒張壓平均值(day diastolic blood pressure，dDBP)。其中血壓變異性(blood pressure variability，BPV)用得到的血壓標準差作為長時血壓變異的指標，包括24 h收縮壓標準差(24 hour systolic standard deviation，24 hSSD)、24 h 舒張壓標準差(24 hour diastolic standard deviation，24 hDSD)、夜間收縮壓標準差(night systolic standard deviation，nSSD)、夜間舒張壓標準差(night diastolic standard deviation，nDSD)和白晝收縮壓標準差(day systolic standard deviation，dSSD)、白晝舒張壓標準差(day diastolic standard deviation，dDSD)。另外，同時取得早晨5∶00 ～8∶00 的收縮壓晨峰標準差(Morning blood pressure surge，MBPS)。目前沒有統(tǒng)一的血壓晨峰計算方法，本研究采用醒后2 h平均收縮壓-夜間最低收縮壓值作為觀察值。

1.3.3 生化檢查:治療前后分別測量患者的血糖、尿酸、血電解質(zhì)、肝功能、腎功能、肌酶、血脂、血常規(guī)、尿常規(guī)。收集標本后，交本院檢驗科采用全自動生化分析儀檢測。

1.4 統(tǒng)計學分析 應(yīng)用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，組內(nèi)治療前后的血壓變化采用配對t檢驗，組間計量資料比較采用兩樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 手測血壓的比較 治療前2組血壓差異無統(tǒng)計學意義，治療后阿托伐他汀組血壓值較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2手測血壓比較n=59，mm Hg，±s

表2手測血壓比較n=59，mm Hg，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

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2.2 動態(tài)血壓各指標比較 治療前，2組24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP、24 hSSD、24 hDSD、dSSD、dDSD、nSSD、nDSD、MBPS差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療24周后，對照組與治療前比較各值均下降，但差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);阿托伐他汀組治療前后及與對照組治療后比較各值均明顯下降(P＜0.05)。見表3、4。

表3 動態(tài)血壓監(jiān)測指標平均血壓比較n=59，mm Hg，±s

表3 動態(tài)血壓監(jiān)測指標平均血壓比較n=59，mm Hg，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

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表4 動態(tài)血壓監(jiān)測血壓變異性的比較n=59，mm Hg，±s

表4 動態(tài)血壓監(jiān)測血壓變異性的比較n=59，mm Hg，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

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2.3 用藥的安全性 觀察組有2例因失去隨訪而退出。阿托伐他汀治療組有1例因需要行急性闌尾炎手術(shù)而退出。2組整個治療過程中無1例因出現(xiàn)肌痛、CPK、ALT、Cr異常而退出研究的。顯示阿托伐他汀短期應(yīng)用安全性良好。

3 討論

原發(fā)性高血壓(essential hypertension，EH)是心血管內(nèi)科最常見的疾病。高血壓疾病診斷相對簡單容易，治療比較方便，花費成本也相對低，所以積極有效的干預(yù)將有助于減少未來中國心血管疾病的總?cè)藬?shù)。在2011年5月頒布的2010版《中國高血壓防治指南》中，對“血壓達標”的含義提出了3G(3goals)即“三達標”的標準:晨起/第24小時達標、平緩達標和長期達標［7］。那么，要想實現(xiàn)血壓的“三達標”，就是要減少血壓的波動。而反映血壓波動的指標為血壓變異性(blood pressure variability，BPV)，它是指一定時間內(nèi)血壓波動的程度，是體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)動態(tài)平衡的結(jié)果，是反應(yīng)人類血壓的最基本的生理特征之一［8］。臨床中通常用特定時間段測量的血壓讀數(shù)的標準差或變異系數(shù)(標準差/平均值)來表示。近幾年對BPV研究的日趨增多，認識加深。已證實BPV能加重高血壓終末器官的損害［9］，有別于單純血壓的、獨立的心血管活動的預(yù)測指標［10］，血壓變異性增大，會加重靶器官的損害［11］。

阿托伐他汀屬于HMG-CoA還原酶抑制劑，其分子結(jié)構(gòu)中含有一個苯環(huán)和氮雜環(huán)，進入體內(nèi)不需要代謝就具有生物活性，其分子量大，與其他他汀比較具有如作用快、降脂強、維持時間長等優(yōu)點而臨床應(yīng)用普遍。許多大規(guī)模的臨床試驗證實，當前降低血清膽固醇或LDL-C的最有效的藥物是他汀類。由于其顯著降低冠心病患者的總死亡率，目前臨床應(yīng)用很廣泛。近年來，開始關(guān)注他汀的非降壓藥物的降壓作用等很多非調(diào)脂作用問題。他汀類調(diào)脂藥對血壓影響有關(guān)機制研究如下:(1)他汀類調(diào)脂藥是增加血管內(nèi)皮細胞釋放一氧化氮(NO)從而引起血管舒張，血壓下降。(2)另外，他汀類調(diào)脂藥還能作用于血管外膜的脂肪組織，調(diào)節(jié)其釋放的外膜源性舒張因子(Adventitial derived relaxing factor，ADRF)，引起血管舒張，血壓下降［12］。本臨床研究顯示:A組服用厄貝沙坦能降低患者每日上午固定時間內(nèi)的血壓，但是通過動態(tài)血壓監(jiān)測發(fā)現(xiàn)它卻不能降低患者的整體血壓平均水平以及血壓變異性。而B組在厄貝沙坦的基礎(chǔ)上聯(lián)用阿托伐他汀治療24周后，與單純使用厄貝沙坦的對照組相比，除能使固定時間血壓達到正常范圍外，24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP 各值均較對照組明顯下降，而且反映血壓變異性的各值也較對照組下降，且差異有統(tǒng)計學意義。說明了他汀類藥物除能協(xié)同厄貝沙坦控制血壓之外，還能發(fā)揮減少血壓變異性的作用，更好的穩(wěn)定血壓。且沒有因為藥物的不良反應(yīng)而退出研究的，說明短期應(yīng)用常規(guī)量阿托伐他汀較安全。

對于輕中度原發(fā)性高血壓的患者在積極降壓治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用阿托伐他汀能更好的穩(wěn)定血壓，并減少血壓變異性。但是本研究由于樣本量少、不是多中心研究，療程不夠長，沒有做機制方面的生化及分子生物學檢查，所以結(jié)果還有待于更進一步研究和探討。

1 鄒操，劉志華，宋建平，等.24 h平穩(wěn)降壓對高血壓靶器官保護的臨床意義.臨床心血管病雜志，2005，21:155-157.

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4 Pringle E，Phillips C，Thijs L，et al.Systolic blood pressure Variability as a risk factor for stroke and cardiovaseular mortality In the elderly hypertensive population.J Hypertens，2003，21:2251-2257.

5 中華人民共和國衛(wèi)生部主編.中國高血壓防治指南(2005年修訂版).2005.3-6.

6 張維忠，施海明，王瑞冬，等.動態(tài)血壓參數(shù)正常參照值協(xié)作研究.中華心血管病雜志，1995，23:325-328.

7 中華人民共和國衛(wèi)生部主編.中國高血壓防治指南(2010年修訂版)，2011.10-12.

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9 Narimasa T，Hisashi K，Hiroshi K，et al.Simvastatin prevents large blood pressure variability induce aggravation of cardiac hypertrophy in hypertensive rats by inhibitin RhoA/Ras-ERK pathways.Hypertension Research，2010，1-7.

10 Szekacs B，Vajo Z，Acs N，et al.Hormone replacement therapy reduces mean 24-hour blood pressure and its variability in postmenopausal women with treated hypertension.Menopause，2000，7:31-35.

11 Fagard RH，Celis H，Thijs L，et al.Daytime and nighttime blood pressure a predictors of death and cause specific cardio vascular events in hypertension.Hypertension，2008，51:55-61.

12 張震洪，曾昭華，何兆初，等.血管外膜周脂肪對血管舒縮功能的影響.現(xiàn)代臨床醫(yī)學生物工程學雜志，2004，10:359-361.