干小紅，鄧?yán)A，周后鳳，陳學(xué)英，涂正濤（.成都市第五人民醫(yī)院，成都630；.四川廣安市人民醫(yī)院，四川廣安 63800）

藥源性肝損害已成為臨床常見(jiàn)且易產(chǎn)生嚴(yán)重后果的疾病，其發(fā)生率約占整個(gè)藥源性疾病的10%～15%[1]。抗結(jié)核藥、抗菌藥物、抗癲癇藥、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、抗精神病藥以及抗腫瘤藥等都是常見(jiàn)的引起藥源性肝損害的藥物。成人Still病是一種病因未明的，以長(zhǎng)期間歇性發(fā)熱、一過(guò)性多形性皮疹、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、咽痛為主要臨床表現(xiàn)，并伴有外周血白細(xì)胞（WBC）總數(shù)及粒細(xì)胞增高和肝功能受損等系統(tǒng)受累的臨床綜合征。目前尚無(wú)根治方法，急性期首選NSAIDs，一般需用較大劑量，病情緩解后應(yīng)繼續(xù)使用1～3個(gè)月，再逐漸減量。對(duì)單用NSAIDs無(wú)效、癥狀控制不好、減量復(fù)發(fā)、有系統(tǒng)損害或病情較重者應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素。激素仍不能控制發(fā)熱、激素減量即復(fù)發(fā)或關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)明顯者應(yīng)盡早加用改善病情的抗風(fēng)濕藥，首選甲氨蝶呤，病情較輕者可用選羥氯喹，頑固性病例可選用硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和環(huán)孢素等[2]。本文擬通過(guò)對(duì)1例女性成人Still病患者因住院治療期間使用NSAIDs尼美舒利和含對(duì)乙酰氨基酚（APP）制劑致肝功能損害的情況進(jìn)行分析，為臨床用藥提供參考。

1 研究資料

患者，女性，27歲。于2010年7月5日因咽痛、流涕自服感冒藥后出現(xiàn)全身肌肉酸痛，顏面部、四肢皮膚散在紅斑，伴明顯瘙癢，間歇性發(fā)熱，體溫波動(dòng)在38～39.5℃之間，在當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院經(jīng)對(duì)癥治療無(wú)明顯療效后，2010年7月19日以成人Still病被我院收治。查體:體溫（T）38.6℃，脈搏（P）123次/min，呼吸（R）25次/min，血壓（BP）102/70 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa）?；颊呷砥つw密布針尖至粟粒大小紅斑，顏面及四肢尤重，部分融合，壓之褪色，皮溫升高，局部抓痕明顯，無(wú)滲出。咽輕度充血，扁桃體不大，表面無(wú)分泌物，其他無(wú)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查:WBC 7.08×109·L－1、中性粒細(xì)胞（N）百分比89.0%，紅細(xì)胞沉降率（ESR）112 mm·h－1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）90 u·L－1，血清肌酐（Cr）40 μmol·L－1。入院后給予止癢、抗炎、退熱、護(hù)肝等處置，8月9日監(jiān)測(cè)ALT為3 762 u·L－1，8月11日監(jiān)測(cè)ALT和天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）分別為1 307 u·L－1和225 u·L－1，B超示肝臟無(wú)異常，患者亦無(wú)肝區(qū)疼痛和皮膚黏膜黃染。8月25日ALT及AST再次異常升高到841 u·L－1和100 u·L－1。經(jīng)停用可疑藥物，并予以還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿和異甘草酸鎂治療后，肝功能逐步改善，實(shí)驗(yàn)室檢查:WBC 9.18×109·L－1、N%84.3.0%（9月3日），ALT 205 u·L－1，Cr 31 μmol·L－1（8月31日）。患者于9月7日出院。其具體用藥及ALT/AST值變化情況見(jiàn)圖1。

圖1 患者住院期間用藥及ALT值變化情況Tab 1 ALT variance and medication during hospital stay

2 結(jié)果

2.1 尼美舒利與肝損害

該患者入院前肝功能已受損，7月8日ALT為90 u·L－1。入院后因治療需要，用藥復(fù)雜，導(dǎo)致肝功能損害。由圖1可知，ALT峰值在8月9日（AST未檢測(cè)）后逐漸降低，8月25日再次升高。8月11－16日ALT、AST逐漸降低，因此8月11－16日繼續(xù)使用的藥物基本可排除與ALT和AST升高有關(guān)，如咪唑斯汀片、三七方、氯化鉀緩釋片、復(fù)方苯海拉明乳膏、注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、注射用泮托拉唑、注射用多烯磷脂酰膽堿、注射用還原型谷胱甘肽、鋁碳酸鎂咀嚼片和注射用異甘草酸鎂。與8月9日ALT升高有明顯時(shí)間關(guān)聯(lián)性的藥物只剩下注射用復(fù)方甘草酸苷、多慮平片、枸櫞酸莫沙必利和尼美舒利分散片，其中復(fù)方甘草酸苷屬于護(hù)肝藥，未見(jiàn)有致ALT升高的報(bào)道；多慮平在7月26－8月3日用藥期間，ALT值平穩(wěn)降低；8月9日ALT值為早晨患者首次服用莫沙必利前抽血所測(cè)結(jié)果，應(yīng)與之無(wú)關(guān)。只有尼美舒利分散片使用時(shí)間與8月9日ALT升高時(shí)間基本一致，故認(rèn)為該患者此次肝功能異常增高可能與尼美舒利有關(guān)。

2.2 APP與肝損害

與8月25日ALT和AST升高有時(shí)間關(guān)聯(lián)性的藥物有枸櫞酸莫沙必利片、硫酸羥氯喹片、維C銀翹片和注射用人血丙種球蛋白。經(jīng)檢索美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書(shū)館（Medline）和Children’s Home of Northern Keutucky（CHNK），未見(jiàn)有注射用人血丙種球蛋白和硫酸羥氯喹致肝功能損害報(bào)道，但硫酸羥氯喹部分在肝臟代謝，因此應(yīng)慎用于肝病患者。莫沙必利鮮見(jiàn)ALT和AST升高，8月17－20日晨服用莫沙必利是否引起8月25日ALT和AST升高，因存在檢測(cè)盲區(qū)不得而知。但國(guó)內(nèi)、外文獻(xiàn)也僅檢索到1篇枸櫞酸莫沙必利引起肝功能異常的報(bào)道[3]，且其ALT值在80 u·L－1以下。另有研究[4]表明，嚴(yán)重肝損傷后早期應(yīng)用莫沙必利對(duì)肝功能有保護(hù)作用。維C銀翹片因含APP，而APP引起肝功能衰竭的報(bào)道較常見(jiàn)，且APP引起的肝臟損傷具有轉(zhuǎn)氨酶急劇升高的特點(diǎn)，ALT常高于1 000 u·L－1[5]；伴有肝功能受損時(shí)，正常劑量的APP即可使ALT升高到5 000 u·L－1以上[6]，因此維C銀翹片可能是引起8月25日ALT/AST升高的主要藥物。

2.3 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

該患者為年輕女性，住院期間口服尼美舒利0.1 g，tid，持續(xù)13 d，ALT值最高升到3 762 u·L－1，后經(jīng)停藥、護(hù)肝治療，ALT和AST逐漸降低。后因發(fā)燒口服維C銀翹片（每片含APP 105 mg），2片，tid，持續(xù)3 d，再次引起ALT和AST升高，從停藥4 d后ALT值為841 u·L－1可推測(cè)停藥當(dāng)日ALT值應(yīng)相當(dāng)高，這也與國(guó)外報(bào)道一致[5]。雖然2種藥不同，但同為NSAIDs，都在用藥后引起ALT/AST升高，且肝功能損害為2種藥已知藥品不良反應(yīng)（ADR），停藥并經(jīng)護(hù)肝治療后ALT/AST逐漸降低，停用一種NSAIDs（尼美舒利）后再使用另一種NSAIDs（含APP的維C銀翹片），又引起ALT/AST升高，前后佐證，在排除合并用藥和疾病的影響后，ADR因果關(guān)系判斷為很可能。

3 討論

2011年，國(guó)內(nèi)兒童用退燒藥尼美舒利因ADR嚴(yán)重成為輿論關(guān)注的焦點(diǎn)，而國(guó)際上關(guān)于尼美舒利安全性的質(zhì)疑由來(lái)已久。1985年上市的尼美舒利為選擇性抑制環(huán)氧化酶（COX）-2的NSAIDs，有較強(qiáng)的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，且胃腸道ADR較少，主要用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、痛經(jīng)、術(shù)后疼痛和發(fā)燒等。目前，全球關(guān)于尼美舒利致嚴(yán)重肝損害的個(gè)案報(bào)道較多[7，8]。1999年，歐洲對(duì)尼美舒利說(shuō)明書(shū)增加了肝損害黑框警示。2007年，歐盟藥品審評(píng)局全面禁止尼美舒利用于12歲以下兒童。而在美國(guó)，該藥品從未被批準(zhǔn)用于兒童退燒。鑒于尼美舒利存在致命的肝損害風(fēng)險(xiǎn)，已有多國(guó)停售尼美舒利制劑。與此同時(shí)，尼美舒利在歐洲部分國(guó)家受到歡迎，目前，尼美舒利是意大利和葡萄牙常用的NSAIDs之一。Traversa等通過(guò)隊(duì)列研究認(rèn)為，尼美舒利致肝損害的發(fā)生率較低，相比其他NSAIDs略高，相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為1.3（95%CI 0.7～2.3），而致嚴(yán)重肝病的RR為1.9（95%CI 1.1～3.8）[9]。目前，尼美舒利肝損害機(jī)制的不明，藥物流行病學(xué)調(diào)查提示其致肝損害可能存在種族和個(gè)體差異，細(xì)胞色素P450同工酶可能起重要作用。體外研究表明，尼美舒利可通過(guò)解偶聯(lián)干擾線粒體呼吸鏈，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷（ATP）耗竭，同時(shí)降低肝細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素C還原酶和谷胱甘肽水平，果糖或果糖+寡霉素可防止肝細(xì)胞活力降低[10]。在無(wú)白蛋白時(shí)尼美舒利通過(guò)改變線粒體通透性，耗竭細(xì)胞內(nèi)ATP，導(dǎo)致肝細(xì)胞大量壞死和少量凋亡，1，6-二磷酸果糖、環(huán)孢素A和寡霉素可防止ATP耗竭和肝細(xì)胞死亡。但在白蛋白存在時(shí)，未觀察到解偶聯(lián)和肝細(xì)胞毒性發(fā)生[11]。

APP至今在臨床使用已逾50多年，解熱作用較強(qiáng)，而鎮(zhèn)痛作用較弱，主要用于感冒發(fā)燒、神經(jīng)痛和偏頭痛等。APP肝毒性與劑量相關(guān)，中毒劑量為每日＞7.5 g或＞150 mg·kg－1，超量服用可引起急性肝功能衰竭，營(yíng)養(yǎng)不良、酗酒、吸煙、肝功能損害者及應(yīng)用抗結(jié)核藥或抗癲癇藥者理論上更易中毒[12]。在美國(guó)，50%的肝衰竭患者與服用APP有關(guān)[13]。正常情況下，90%以上的APP與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合而排出體外，僅有不到5%的APP經(jīng)CYP4502E1氧化轉(zhuǎn)化為對(duì)肝臟有毒性的代謝產(chǎn)物N-乙酰苯醌亞胺（NAPQI）。正常時(shí)，NAPQI通過(guò)與肝中的還原型谷胱甘肽結(jié)合被迅速清除[14]。當(dāng)大劑量APP或當(dāng)肝功能受損時(shí)，可導(dǎo)致APP與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合的代謝通路飽和，大量的APP轉(zhuǎn)由CYP4502E1系統(tǒng)氧化，結(jié)果導(dǎo)致谷胱甘肽（GSH）儲(chǔ)備耗竭，肝臟清除NAPQI的能力降低，肝細(xì)胞受到損傷。接著相繼出現(xiàn)的線粒體功能異常，由炎癥反應(yīng)引起的氧化應(yīng)激和過(guò)氧化亞硝酸鹽形成等對(duì)肝損傷起了重要的放大和促進(jìn)作用[15]。目前，APP中毒的解毒劑為N-乙酰半胱氨酸，中毒后0～8 h內(nèi)靜脈或口服給藥，負(fù)荷劑量為140 mg·kg－1，維持量每4 h給藥70 mg·kg－1[16]，4 h內(nèi)可服用活性炭。

尼美舒利和APP及含APP制劑應(yīng)慎用于肝功能損害者，每一療程尼美舒利應(yīng)用不得超過(guò)15 d，APP不得超過(guò)10 d，應(yīng)避免大劑量用藥，避免聯(lián)用對(duì)有肝損害的藥物，飲酒和禁食患者應(yīng)慎用含APP制劑，必須使用NSAIDs治療時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)其肝功能。一旦發(fā)生藥源性肝損害，應(yīng)立即停用可疑藥物，同時(shí)使用護(hù)肝藥如還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷等，有助于肝功能早日恢復(fù)正常[17]。

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