孫源，穆殿平，徐彥貴，張堅(jiān)磊（.天津市第一中心醫(yī)院藥劑科，天津3009；.天津市第一中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，天津 3009）

細(xì)菌耐藥在我國(guó)普遍存在并已成為一個(gè)非常嚴(yán)重的問(wèn)題，必須引起各醫(yī)療單位與管理部門重視。臨床抗菌藥物不合理應(yīng)用甚至濫用是導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性迅速增加的重要原因，充分利用檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行監(jiān)督管理是促進(jìn)抗菌藥物合理應(yīng)用最有效的措施。本文擬通過(guò)對(duì)我院2006－2010年主要細(xì)菌耐藥性的變遷與抗菌藥物用藥頻度（DDDs）及其相關(guān)性進(jìn)行調(diào)查分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

從我院醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）提取2006－2010年抗菌藥物的消耗品種和銷售金額，利用Excel 2003對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總、分析。另從我院檢驗(yàn)科獲取2006－2010年住院患者的病原菌感染情況，并分析全院同期的細(xì)菌學(xué)檢查和耐藥資料，選取大腸桿菌等10種臨床常見病原菌的分離株和耐藥資料。

1.2 方法

對(duì)消耗的抗菌藥物按藥理作用分類，參考《藥品的解剖學(xué)治療學(xué)化學(xué)分類索引及規(guī)定日劑量》確定抗菌藥物的限定日劑量（DDD）；DDDs＝藥物總用量/DDD值，用以說(shuō)明抗菌藥物的消耗趨勢(shì)[1]。藥敏試驗(yàn)采用微量肉湯稀釋法，質(zhì)控菌株購(gòu)自衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心（大腸桿菌:ATCC 25922，銅綠假單胞菌:ATCC 27853）。以世界衛(wèi)生組織/合理用藥國(guó)際網(wǎng)絡(luò)（WHONET）5.6軟件進(jìn)行處理。

2 結(jié)果

2.1 抗菌藥物應(yīng)用情況

我院2006－2010年住院患者主要應(yīng)用了13類126種抗菌藥物。各年度各類抗菌藥物總DDDs及排序統(tǒng)計(jì)見表1。

表1 各年度各類抗菌藥物總DDDs及排序統(tǒng)計(jì)Tab1 Total DDDs and ranking of various antibiotics during 2006－2010

2.2 細(xì)菌分離情況

我院2006－2010年住院及門診患者所培養(yǎng)標(biāo)本中分別分離到菌株10 748、11 372、12 315、13 215、9 038株，其中革蘭陰性（G－）菌銅綠假單胞菌、大腸埃希菌位于前2位。各年度G－菌對(duì)抗菌藥物的耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果見表2。

2.3 抗菌藥物的DDDs與細(xì)菌耐藥相關(guān)性統(tǒng)計(jì)

表2 各年度G－菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率監(jiān)測(cè)結(jié)果（%）Tab 2 Results of drug resistance rate monitoring of Gram-negative bacteria to antibiotics during 2006－2010（%）

抗菌藥物總DDDs與G－菌產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）率間的相關(guān)性統(tǒng)計(jì)見表3；頭孢菌素類的DDDs與G－菌耐藥率間的相關(guān)性統(tǒng)計(jì)見表4；第4代頭孢菌素的DDDs與G－菌耐藥率間的相關(guān)性統(tǒng)計(jì)見表5；喹諾酮類的DDDs與G－菌耐藥率間的相關(guān)性統(tǒng)計(jì)見表6；碳青霉烯類的DDDs與G－菌耐藥率間的相關(guān)性統(tǒng)計(jì)見表7。

3 分析與討論

3.1 抗菌藥物的應(yīng)用情況

在2010年8月初召開的一次國(guó)際會(huì)議上，衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)負(fù)責(zé)人指出，目前我國(guó)抗菌藥物耐藥率居高不下，院內(nèi)感染列前5位的致病菌耐藥情況不斷惡化，“超級(jí)耐藥菌”臨床分離率日益攀升[2]。由表1可見，我院各年度抗菌藥物的總DDDs呈逐年上升趨勢(shì)，分別較上一年度增長(zhǎng)13.74%、20.86%、15.89%和18.06%。其中，第3代頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類及喹諾酮類用量較大。而喹諾酮類的總DDDs從2007年開始逐年下降，第2代頭孢菌素、碳青霉烯類的總DDDs逐年上升。而第4代頭孢菌素的DDDs增長(zhǎng)率分別為29.01%、82.38%、6.89%、81.44%，碳青霉烯類的DDDs增長(zhǎng)率分別為82.06%、29.06%、23.49%、29.09%，糖肽類的DDDs增長(zhǎng)率分別為35.45%、19.73%、37.54%、25.83%，說(shuō)明我院存在高級(jí)、廣譜抗菌藥物過(guò)度應(yīng)用現(xiàn)象，應(yīng)高度重視。但隨著2009年衛(wèi)生部辦公廳《關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知》（簡(jiǎn)稱“38號(hào)文件”）的出臺(tái)，進(jìn)一步規(guī)范了手術(shù)預(yù)防用藥，尤其是喹諾酮類藥的臨床應(yīng)用得到了有效控制，其占抗菌藥物的比例從2008年的14.96%依次下降至2009年的11.19%和2010年的9.63%，說(shuō)明手術(shù)預(yù)防用藥得到了相應(yīng)控制。

表3 抗菌藥物總DDDs與G－菌產(chǎn)ESBLs率間的相關(guān)性統(tǒng)計(jì)Tab 3 The correlation between total DDDs of antibiotics and Gram-negative bacteria producing ESBLs

表4 頭孢菌素類的DDDs與G－菌耐藥率間的相關(guān)性統(tǒng)計(jì)Tab 4 The correlation between DDDs of cephalosporins and drug resistance of Gram-negative bacteria

表5 第4代頭孢菌素的DDDs與G－菌耐藥率間的相關(guān)性統(tǒng)計(jì)Tab 5 The correlation between DDDs of the forth generation cephalosporins and drug resistance of Gram-negative bacteria

表6 喹諾酮類的DDDs與G－菌耐藥率間的相關(guān)性統(tǒng)計(jì)Tab 6 The correlation between DDDs of the quinolones and drug resistance of Gram-negative bacteria

表7 碳青霉烯類的DDDs與G－菌耐藥率間的相關(guān)性統(tǒng)計(jì)Tab 7 The correlation between DDDs of the carbapenem and drug resistance of Gram-negative bacteria

3.2 G－菌耐藥情況

泛耐藥G－菌感染較多見于ICU、燒傷科、新生兒室等病區(qū)，可引起下呼吸道、尿路系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等嚴(yán)重感染。導(dǎo)致病死率增高、住院時(shí)間延長(zhǎng)、醫(yī)療費(fèi)用增加，成為臨床治療的難題。目前，對(duì)泛耐藥G－菌感染尚缺少療效可靠的治療藥物，尤其是在未來(lái)數(shù)年內(nèi)抗菌藥物的研發(fā)缺乏具有良好應(yīng)用前景的候選品種[3]。從本文調(diào)查的細(xì)菌耐藥結(jié)果顯示，銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥的氨芐西林耐藥率分別達(dá)83.3%和80.1%，對(duì)第3、4代頭孢菌素的耐藥率均在30%以下，且5年的耐藥率呈上升趨勢(shì)，恰好與5年中頭孢菌素應(yīng)用成正相關(guān)。本文結(jié)果與南京（大腸埃希菌對(duì)第3代頭孢菌素的耐藥率為38.1%～62.2%）、廣東（大腸埃希菌對(duì)頭孢菌素的耐藥率為43.6%）的報(bào)道[4，5]相比，腸桿菌耐藥率略低。但2009年中國(guó)細(xì)菌耐藥性（CHINET）監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，大腸埃希菌對(duì)亞胺培南、美羅培南和厄他培南3種碳青霉烯類的耐藥率均＜1%，對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率＜6%[6，7]，本文結(jié)果與之相比耐藥率均偏高。肺炎克雷伯菌對(duì)3種碳青霉烯類耐藥率介于2.9%～5.2%之間，對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率分別為10.8%和15.1%[8]，本文結(jié)果與其基本一致。

3.3 抗菌藥物應(yīng)用與細(xì)菌耐藥相關(guān)性分析

近年來(lái)的相關(guān)報(bào)道表明，抗菌藥物的用量與細(xì)菌耐藥水平之間存在一種宏觀量化關(guān)系，即一定范圍內(nèi)的抗菌藥物應(yīng)用可導(dǎo)致病原菌整體耐藥水平及耐藥菌感染率的變化，這種關(guān)系就是抗菌藥物與細(xì)菌耐藥水平之間的量化關(guān)系。

調(diào)查表明，5年中抗菌藥物的總DDDs與大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs率間存在相關(guān)性（r＝0.900 2，P＜0.05），抗G－菌藥（第3、4代頭孢菌素、喹諾酮類、氨基糖苷類、碳青霉烯類等）的DDDs與G－菌耐藥率間存在相關(guān)性（r＝0.900 4，P＜0.05），充分說(shuō)明隨著抗菌藥物DDDs的增加，耐藥菌的產(chǎn)酶率及耐藥率亦隨之增加。臨床過(guò)度應(yīng)用抗菌藥物的直接后果就是導(dǎo)致泛耐藥菌的產(chǎn)生。文獻(xiàn)[9]報(bào)道，第3代頭孢菌素類的大量應(yīng)用是導(dǎo)致銅綠假單胞菌、肺炎克伯雷菌及大腸桿菌等G－菌分離率和耐藥率急劇上升的主要誘因。5年中，頭孢菌素類的DDDs均位于每年之首，可見應(yīng)用程度之高。頭孢菌素類的DDDs與G－菌平均耐藥率間存在相關(guān)性（r＝0.900 4，P＜0.05），與肺炎克雷伯菌也存在相關(guān)性（r＝0.927 4，P＜0.05）；第4代頭孢菌素類的DDDs與G－菌耐藥率間均存在相關(guān)性（r＝0.965 7，大腸埃希菌）、（r＝0.910 1，肺炎克雷伯菌）、（r＝0.956 3，銅綠假單胞菌）（P＜0.05）。說(shuō)明高級(jí)抗菌藥物的廣泛應(yīng)用不僅可能誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥率上升，還可能導(dǎo)致院內(nèi)感染的發(fā)生。

喹諾酮類藥的應(yīng)用在我院自2007年呈逐年下降趨勢(shì)。由于早年間不合理應(yīng)用，使得細(xì)菌耐藥率迅速上升，尤其是大腸埃希菌對(duì)其耐藥率普遍超過(guò)70%[10]，因此衛(wèi)生部針對(duì)喹諾酮類藥的合理應(yīng)用出臺(tái)了一系列措施。本次調(diào)查顯示，喹諾酮類藥的DDDs與G－菌耐藥率存在顯著相關(guān)性（r＝0.965 4，P＜0.05），尤其對(duì)大腸埃希菌的耐藥呈逐年下降趨勢(shì)。

碳青霉烯類藥的DDDs呈逐年上升趨勢(shì)[11]，與G－菌的平均耐藥率存在相關(guān)性（r＝0.937 1，P＜0.05），進(jìn)一步說(shuō)明抗菌藥物的過(guò)度應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥率的增加，還會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)敏感菌株在院內(nèi)感染率的上升。

綜上，細(xì)菌耐藥率的產(chǎn)生與抗菌藥物的用量有密切關(guān)系。藥物用量越多、時(shí)間越長(zhǎng)或泛濫應(yīng)用，均會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌的耐藥率增高。因此，有計(jì)劃控制藥物用量及應(yīng)用時(shí)間、在不同范圍輪換應(yīng)用不同抗菌藥物、優(yōu)化給藥方案、對(duì)危及患者生命的嚴(yán)重感染實(shí)施降階梯治療，可能是降低細(xì)菌耐藥率的有效措施。同時(shí)，還需實(shí)施抗菌藥物分級(jí)管理、抗菌藥物用量控制、抗菌藥物應(yīng)用分析等，嚴(yán)格控制抗菌藥物應(yīng)用，以使其應(yīng)用更趨合理。

[1]WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology Anatomical TheraPeutic Chemical（ATC）Classification System.Guidelines for ATC Classification and DDD Assignment2006Version[OL].Geneva，Switzerland:World Health Organization.http://www.whocc.no/atcDDD/accessed21-APril 2008/13-January.2011.

[2]Elaine.細(xì)菌耐藥再敲警鐘[J].中國(guó)處方藥，2010，10:17.

[3]汪 復(fù)，朱德妹，胡付品，等.2009年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)[J].中國(guó)感染與化療雜志，2010，10（5）:325.

[4]王華麗.大腸埃希菌耐藥機(jī)制研究及進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)藥-抗生素分冊(cè)，2005，26（3）:133.

[5]焦 梅.腸桿菌科細(xì)菌耐藥性分析及產(chǎn)ESBLs菌株的檢出[J].吉林醫(yī)學(xué)，2010，28（31）:4 912.

[6]卓 超，朱德妹，張 泓，等.2009年中國(guó)CHINET大腸埃希菌和克雷伯菌屬細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)[J].中國(guó)感染與化療雜志，2010，10（6）:430.

[7]何 凡，王興茂，趙多愛.200例大腸埃希菌感染的臨床分布與細(xì)菌耐藥性[J].中國(guó)感染與化療雜志，2010，10（6）:477.

[8]張玉琪.醫(yī)院內(nèi)感染控制與合理應(yīng)用抗生素治療醫(yī)院細(xì)菌感染[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2011，9（1）:108.

[9]張耀輝.銅綠假單胞菌產(chǎn)誘導(dǎo)型β-內(nèi)酰胺酶檢測(cè)及其對(duì)20種抗生素的耐藥性分析[J].中華現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)雜志，2008，4（4）:289.

[10]朱旭慧，孫自鏞，李 麗，等.2009年武漢同濟(jì)醫(yī)院細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)[J].中國(guó)感染與化療雜志，2010，10（5）:342.

[11]周 鵬，洪云月，孫 淵.碳青霉烯類藥物安全性與細(xì)菌耐藥性研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，29（6）:750.