袁 進，吳新榮，石 磊（廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥劑科，廣州 510010）

茶堿用于治療支氣管哮喘和心源性哮喘發(fā)作至今已逾70年歷史。但其治療窗較窄、個體差異大[1]，療效依賴于血藥濃度。當血藥濃度＞20 μg·mL－1時，易發(fā)生心臟毒性和中樞神經(jīng)毒性，導致抽搐和癲癇發(fā)作[2]；當血藥濃度＜10 μg·mL－1時，茶堿兼具抗炎和免疫調節(jié)作用[3，4]，抑制腺苷受體[5]。許多疾病如慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、慢性充血性心力衰竭（CCHF）及聯(lián)用西咪替丁、苯妥英鈉等都會影響茶堿的體內代謝過程[6]，從而引起其濃度波動。筆者以前設計的口服多劑量茶堿個體化給藥程序無自動判別功能，需要人工輸入公式計算清除率（CL）[7]，且由于未引入邏輯判斷，需要分別輸入老人和小孩的參數(shù)，加之界面輸入不夠直觀，因此本文基于Excel表格程序，以茶堿為例重新設計了全自動單室模型血管外多劑量給藥方案，供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

一室模型、一級吸收的藥物，若給藥劑量為X0，給藥周期為τ，達穩(wěn)態(tài)后cssmax、cssmin、cSSava、tmax計算公式見文獻[7，8]。已知茶堿口服給藥具有一室模型特征，Ka為0.736 h－1，V為0.50 L·kg－1，F(xiàn)為1，CL為0.04L·kg－1·h－1，有效血藥濃度為10～20 μg·mL－1，中毒濃度＞20 μg·mL－1。假設某患者38歲，體重65 kg，身高173 cm，患CCHF、COPD，每日吸煙1包以上，若使用茶堿進行治療，試進行給藥設計。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)錄入。打開Excel表單，如圖1布局輸入各項已知參數(shù)。E4:E14為CL影響因素選擇區(qū)域，如果患者有相應疾病就輸入1，否則為0。編程區(qū)域為E15:E16及G4:G16。

圖1 多劑量口服茶堿個體化給藥方案Tab 1 Individual regimen for oral multi-dose of theophylline

1.2.2 編程。E15“＝IF（B10＜＝4，1，0）”；

同時運用條件格式，使E4:E14區(qū)域選擇“1”的單元格底紋呈紅色，選擇“0”時呈灰色；使G12:G14區(qū)域的數(shù)值＜9或＞20時單元格底紋呈紅色；當B10≥65時，使F16:G16單元格底紋呈紅色。

1.2.3 說明。（1）編程完成后，只有B10:B16及E4:E14為數(shù)據(jù)錄入?yún)^(qū)域；（2）引入指數(shù)方程，通過選擇病理參數(shù)0（代表無）和1（代表有），自動對CL進行參數(shù)校正；（3）若B10≥65，則給藥劑量為G16數(shù)值，給藥間隔為B14；（4）一旦患者病理生理參數(shù)確定，則通過變換B13（單劑量）和B14（給藥間隔），直到cSSmax、cSSmin在有效濃度范圍低限；（5）本程序不適用于3歲以下患兒。

2 結果

2.1 成年人給藥方案

如圖1，在B13、B14分別輸入“100”和“8”（100 mg，tid），則cSSmax＝9.90 μg·mL－1，cSSmin＝7.85 μg·mL－1，未達到茶堿有效濃度；若在B13、B14分別輸入“150”和“8”（150 mg，tid），則cSSmax＝14.85 μg·mL－1，cSSmin＝11.78 μg·mL－1，在茶堿有效血藥濃度范圍內，此時F16:G16顯示“0”。

2.2 老年人給藥方案

若將B10改為“70”（70歲），在B13、B14分別輸入“150”和“8”（150 mg，tid），其他病理生理參數(shù)不變，則F16顯示“老人劑量（mg）＝”，G16＝“118”，其cSSmax＝14.85 μ g·mL－1，cSSmin＝11.78 μg·mL－1，但是此時給藥劑量不可行；變換B13數(shù)值，當B13＝“128”時，G16＝“100”，此時cSSmax＝12.68 μg·mL－1，cSSmin＝10.05 μg·mL－1，提示70歲患有COPD、CCHF及吸煙的患者單劑量為100 mg，每日3次，血藥濃度可在正常范圍低限，見圖2。

圖2 老年人多劑量口服茶堿給藥方案（局部）Tab 2 Regimen design for oral multi-dose of theophylline in the elderly（local）

2.3 兒童給藥方案

若在B10:B14、E9分別輸入“10，155，40，100，8，1”（注:10歲患兒，身高155 cm，體重40 kg，患有CCHF，給藥100 mg，每日3次），E16通過邏輯判斷，自動變?yōu)椤?”，此時cssmax＝18.89 μg·mL－1，cssmin＝14.11 μg·mL－1；若調整為 100 mg，bid，則cssmax＝13.51 μg·mL－1，cssmin＝8.42 μg·mL－1，見圖3。

圖3 患兒多劑量口服茶堿給藥方案（局部）Tab 3 Regimen design for oral multi-dose of theophylline in children（local）

2.4 求任一時間點濃度

在B16輸入任意時間，則程序會自動計算該時間點茶堿濃度。如在B16輸入“15”，則圖1中C15＝4.15 μg·mL－1。

2.5 驗證

例[9]:某6歲患兒，體重22 kg，合并支氣管哮喘和癲癇，每日服用氨茶堿4次（8、12、16、20點），每次100 mg，由于未能控制哮喘和癲癇發(fā)作，于次日上午8時服藥前采血樣實測茶堿濃度為6.3 μg·mL－1。利用藥動學公式估算次日上午8時茶堿濃度為2.1 μg·mL－1，而利用本程序求次日上午8時濃度為6.16 μg·mL－1（氨茶堿純度因子為0.85，將吸收分數(shù)改為0.85即可），更接近實測濃度。

3 討論

茶堿主要通過肝臟代謝，其CL與患者的生理、病理狀態(tài)以及合并用藥有關。本文基于茶堿群體藥動學參數(shù)，結合患者生理、病理特征，運用Excel表格程序編寫茶堿個體化給藥方案，并預測其穩(wěn)態(tài)濃度，給藥劑量和間隔均符合臨床習慣用法。相比筆者以前設計的程序，本程序界面更直觀，增加了合并用藥及年齡等影響CL的校正因子[9]，并通過建立指數(shù)方程，利用任何數(shù)的0次方為1、1次方為其自身的特點，通過選擇病理、生理或合并用藥等影響CL參數(shù)，實現(xiàn)了計算自動化，改變了以前程序需要手工輸入的缺點，而且可計算任一時間點的藥物濃度。因茶堿并不分布到體內的脂肪組織，故茶堿用量應根據(jù)標準體重計算[10]，通過邏輯判斷，自動引入相應年齡段標準體重計算公式，計算表觀分布容積（Vd）及CL。由于Excel具有強大的函數(shù)和重復計算功能，一次編程后，可通過改變參數(shù)值來觀察穩(wěn)態(tài)血藥濃度和給藥劑量的變化，具有簡單、易學、易推廣的特點。

獲取個體藥動學參數(shù)是個體化給藥的關鍵。國內、外有運用NONMEM程序估算茶堿群體藥動學參數(shù)，結合Bayes反饋法制訂個體化給藥方案的報道[11]。但此法存在原理復雜、操作煩瑣、價格昂貴的缺點。國內有運用三點法估算茶堿藥動學參數(shù)[12]，和運用Visual Basic語言編寫合并使用喹諾酮類藥時計算機指導氨茶堿的個體化給藥程序的報道[13]，均可用于氨茶堿臨床使用的方案設計。

關于茶堿有效濃度范圍，一般認為理想濃度范圍為10～20 μg·mL－1。但研究表明，在血藥濃度低于10 μg·mL－1時，因茶堿具有抗炎、免疫調節(jié)及增強膈肌收縮作用，也能有效改善哮喘癥狀，因而認為5～15 μg·mL－1也許是臨床參考的濃度范圍[14]。利用藥動學模型設計給藥方案僅僅是第一步，處方者更應根據(jù)臨床觀察和血藥濃度監(jiān)測結果來調整用藥劑量。若有條件，可在首次用藥后通過測定的谷濃度與估算值的比較來對藥動學參數(shù)進行校正，若估算值在實測濃度±15%以內（方法學允許差異范圍），一般無需再校正；若差異較大，可通過對CL、Vd或吸收分數(shù)進行調整，以達到估算值與實測值一致的目的。

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