陳乃興，金科濤（1.浙江富陽市場口人民醫(yī)院，浙江富陽311411；2.溫州醫(yī)學院附屬諸暨醫(yī)院肝膽外科，浙江諸暨 311800；3.浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院腫瘤外科，杭州 310003）

卵巢癌占女性生殖道腫瘤的25%，是致死性最強的婦科惡性腫瘤[1]。晚期卵巢癌的治療包括外科手術及以鉑類和紫杉醇類為基礎的術后輔助化療[2]。雖然外科減瘤術和化療在卵巢癌的治療中取得了很大的進展，但是卵巢癌依然是婦科惡性腫瘤患者的主要致死原因。隨著鉑類和紫杉醇類化療藥物的應用，卵巢癌的總生存期已經(jīng)很難提高，其均位生存期基本保持在4年左右[3]。然而，大部分卵巢癌患者術后會復發(fā)，并且對化療產(chǎn)生選擇性耐藥[4]。近年來，人們開始探索分子靶向治療在卵巢癌中的應用，特別是對抗血管生成藥物治療卵巢癌的研究[5，6]。本文對目前研究最多的治療卵巢癌的抗血管生成藥物是貝伐單抗作一綜述，以期為貝伐單抗治療卵巢癌提供理論基礎參考。

1 貝伐單抗的作用機制及其在實體瘤中的臨床應用

血管生成在腫瘤的侵襲和轉移中發(fā)揮著重要作用。當腫瘤直徑達到1～2 mm時，腫瘤細胞就需要血管提供營養(yǎng)物質才能繼續(xù)存活。腫瘤血管的生成過程需要血管、循環(huán)內皮細胞以及促血管生成因子包括血管內皮細胞生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）等的參與。貝伐單抗是目前臨床應用最多的人源化的抗VEGF單克隆抗體。其基本作用機制是與VEGF結合后使其失去活性從而抑制腫瘤血管的生成[7，8]。不僅如此，貝伐單抗對VEGF的抑制作用還能促使腫瘤血管向正?；较虬l(fā)展，從而重建腫瘤血管網(wǎng)絡[7～9]。腫瘤血管網(wǎng)絡的這種結構改變直接結果就是可以使腫瘤組織內部的血管更通暢、血供更豐富，從而也更利于化療藥物進入腫瘤內部，使其更有效地發(fā)揮抗腫瘤作用[10]。這也是目前臨床貝伐單抗和化放療聯(lián)合應用并取得協(xié)同療效的依據(jù)所在。

貝伐單抗最先在腎細胞癌中進行臨床研究，隨著研究的深入進而推廣到結腸癌、前列腺癌、肺癌和乳腺癌[11]。貝伐單抗治療轉移性結直腸癌[12]、轉移性非小細胞肺癌[13]和轉移性乳腺癌[14]的Ⅲ期臨床試驗表明其對這些腫瘤的療效確切，使得美國食品與藥物管理局（FDA）最終批準該藥用于治療上述3種類型的腫瘤[15]。貝伐單抗在卵巢癌中的應用將是其下一個適應證。

2 貝伐單抗治療卵巢癌的臨床應用前景

在卵巢癌中，VEGF水平的提高預示著患者預后不良。大量的回顧性臨床研究表明，VEGF的多態(tài)性以及腫瘤組織中VEGF的基因表達水平與患者的不良預后密切相關。VEGF水平是卵巢癌的獨立預后因素[16]。隨著對卵巢癌血管生成機制研究的深入，通過抗血管生成治療卵巢癌被認為會是一種有效的治療途徑[16]。動物實驗表明，通過抗VEGF治療卵巢癌可以抑制腹水的形成和腫瘤的生長[17]。卵巢癌組織中的血管結構和功能與正常卵巢組織相比存在明顯的差異，主要表現(xiàn)在血管網(wǎng)絡扭曲紊亂、通透性增加、充滿著不成熟的內皮細胞。這種結構和功能上的不正常現(xiàn)象使得其對VEGF具有很大的依賴性[18，19]。這些研究表明通過抗VEGF靶向治療卵巢癌的策略是可行的。由此開始了大量的應用貝伐單抗治療卵巢癌的臨床研究。

最先開始的2項臨床試驗評價的是貝伐單抗單獨使用對鉑類藥物高度耐藥的復發(fā)性卵巢癌的治療作用[20，21]。GOG-170D試驗是貝伐單抗治療卵巢癌最大的單藥臨床試驗[20]。該試驗評價了15 mg·kg－1劑量的貝伐單抗對復發(fā)性卵巢癌患者的治療效果。入組病例62例，其中66.1%前期接受過2種化療方案，41.9%對鉑類藥物耐藥。研究結果顯示，13例（21.0%）患者對治療敏感（中位反應期達到10個月），25例患者（40.3%）無進展生存期至少達到6個月。中位無進展生存期和總生存期分別達到4.7個月和17個月；另一項單藥臨床試驗評價了貝伐單抗對鉑類耐藥的卵巢癌患者的療效和安全性[21]。84%的入組患者對鉑類化療耐藥。入組患者接受了貝伐單抗單藥（15 mg/kg/3周）的治療。15.9%的患者對治療有反應，中位無進展生存期達到4.4個月（95%CI:3.1～5.5個月），到試驗結束時中位生存期已經(jīng)達到10.7個月。

ICON-7試驗是一項隨機對照多中心臨床試驗[22]。研究分為2組，一組為卡鉑加紫杉醇（6周期）；另一組為卡鉑加紫杉醇加貝伐單抗（7.5 mg/kg/3周）（6周期）再加12周期的貝伐單抗維持治療。試驗總共入組來自263個中心的1 528例卵巢癌患者。試驗沒有發(fā)現(xiàn)涉及貝伐單抗的新的不良反應。目前這項試驗還在開展過程中。

GOG 218試驗是一項加安慰劑對照的隨機對照臨床試驗[22，23]。試驗分3組，每組患者都使用卡鉑聯(lián)合紫杉醇治療。其中一組單純化療，另一組化療同期進行貝伐單抗（15 mg/kg/3周）治療后采用安慰劑維持治療，第3組化療同期進行貝伐單抗（15 mg/kg/3周）治療再用貝伐單抗（15 mg/kg/3周）維持治療16個周期。整項試驗共入組1 873例患者。前期結果顯示，貝伐單抗同期和維持治療對無進展生存有明顯改善，貝伐單抗維持治療組與安慰劑維持治療組的無進展生存期分別為14.1個月和10.3個月。目前尚未得出對總生存期的影響結論。

OCEANS隨機對照臨床試驗評價了卡鉑聯(lián)合吉西他濱加用或不加貝伐單抗對復發(fā)性卵巢癌的治療效果。GOG 213隨機對照臨床試驗評價了卡鉑聯(lián)合紫杉醇加用或不加貝伐單抗對鉑類敏感的復發(fā)性卵巢癌的治療作用。表1列舉了多項正在進行的貝伐單抗治療卵巢癌的隨機對照臨床試驗。

表1 貝伐單抗聯(lián)合化療治療卵巢癌的隨機對照臨床試驗

正如所有的抗腫瘤藥物一樣，我們評價其在卵巢癌中的治療效果時必須權衡其所帶來的不良反應。總體來說，患者對貝伐單抗的耐受性比較好，出現(xiàn)的不良反應主要與其作用機制相關。滕理送等[8]詳細回顧了貝伐單抗及其聯(lián)合化放療的不良反應。而Randall等[10]則詳細回顧了貝伐單抗在卵巢癌患者中的不良反應及其處理方法。金科濤等[24]系統(tǒng)介紹了抗血管生成藥物（如貝伐單抗）的不良反應及其主要防治策略。貝伐單抗最嚴重的不良反應有高血壓、蛋白尿、血栓性事件、出血和胃腸道穿孔等[8，10，25，26]。一般不良反應包括頭痛、疲勞、嘔吐、傷口愈合不良和手足綜合征等[8，10，25，26]。鑒于貝伐單抗的不良反應，對同時患有高血壓、腎病、消化道潰瘍、創(chuàng)傷或術后愈合期的卵巢癌患者應當禁用或慎用該藥。貝伐單抗不良反應的防治措施主要包括2個方面:一是在用藥之前應當做好對卵巢癌患者的伴發(fā)疾病的篩查，包括高血壓、腎病及消化道潰瘍等[24]。二是要做好用藥過程中的不良反應監(jiān)測。如對患有高血壓的卵巢癌患者，應當及時控制好血壓[24]。如果在使用貝伐單抗過程中發(fā)現(xiàn)蛋白尿或消化道出血則應當及時停藥[24]。

3 結論

抗VEGF藥物的廣譜抗腫瘤活性使得其同樣有可能應用于婦科腫瘤包括卵巢癌的治療。雖然目前貝伐單抗尚未被FDA批準用于卵巢癌的治療，但是多項臨床試驗的結果已經(jīng)顯示貝伐單抗在卵巢癌治療中的應用價值，包括明顯的抗腫瘤效果和較低的毒性。相信在不久的將來，貝伐單抗將成為婦科腫瘤醫(yī)師治療卵巢癌的選擇之一。

[1]Jemal A，Siegel R，Xu J，et al.Cancer statistics，2010[J].CA Cancer J Clin，2010，60（5）:277.

[2]Bookman MA.Trials with impact on clinical management:first line[J].Int J Gynecol Cancer，2009，19（Suppl 2）:S55.

[3]Ozols RF，Bundy BN，Greer BE，et al.PhaseⅢ trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stageⅢovarian cancer:a gynecologic oncology group study[J].J Clin Oncol，2003，21（17）:3 194.

[4]Monk BJ，Choi DC，Pugmire G，et al.Activity of bevacizumab（rhuMAB VEGF）in advanced refractory epithelial ovarian cancer[J].Gynecol Oncol，2005，96（3）:902.

[5]劉德忠，張石革.分子和抗體靶向抗腫瘤藥的研究進展[J].中國藥房，2007，18（26）:2 067.

[6]徐 華，趙鳳琴，任 亮，等.反應停對人癌裸鼠腫瘤及新血管形成的影響[J].中國藥房，2007，18（34）:2 664.

[7]Burger RA.Experience with bevacizumab in the management of epithelial ovarian cancer[J].J Clin Oncol，2007，25（20）:2 902.

[8]Teng LS，Jin KT，He KF，et al.Advances in combination of antiangiogenic agents targeting VEGF-binding and conventional chemotherapy and radiation for cancer treatment[J].J Chin Med Assoc，2010，73（6）:281.

[9]Teng LS，Jin KT，He KF，et al.Aflibercept（VEGF Trap）:one more double-edged sword of anti-VEGF therapy for cancer?[J].J Chin Med Assoc，2010，73（9）:449.

[10]Randall LM，Monk BJ.Bevacizumab toxicities and their management in ovarian cancer[J].Gynecol Oncol，2010，117（3）:497.

[11]Ferrara N，Hillan KJ，Gerber HP，et al.Discovery and development of bevacizumab，an anti-VEGF antibody for treating cancer[J].Nat Rev Drug Discov，2004，3（5）:391.

[12]Hurwitz H，F(xiàn)ehrenbacher L，Novotny W，et al.Bevacizumab plus irinotecan，fluorouracil，and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med，2004，350（23）:2 335.

[13]Sandler A，Gray R，Perry MC，et al.Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med，2006，355（24）:2 542.

[14]Miller K，Wang M，Gralow J，et al.Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer[J].N Engl J Med，2007，357（26）:2 666.

[15]Escudier B，Pluzanska A，Koralewski P，et al.Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma:a randomised，double-blind phaseⅢ trial[J].Lancet，2007，370（9 605）:2 103.

[16]Kumaran GC，Jayson GC，Clamp AR.Antiangiogenic drugs in ovarian cancer[J].Br J Cancer，2009，100（1）:1.

[17]Byrne AT，Ross L，Holash J，et al.Vascular endothelial growth factor-trap decreases tumor burden，inhibits ascites，and causes dramatic vascular remodeling in an ovarian cancer model[J].Clin Cancer Res，2003，9（15）:5 721.

[18]Kamba T，Tam BY，Hashizume H，et al.VEGF-dependent plasticity of fenestrated capillaries in the normal adult microvasculature[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2006，290（2）:H560.

[19]Fukumura D，Jain RK.Tumor microvasculature and microenvironment:targets for anti-angiogenesis and normalization[J].Microvasc Res，2007，74（2-3）:72.

[20]Burger RA，Sill MW，Monk BJ，et al.PhaseⅡtrial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer:a gynecologic oncology group study[J].J Clin Oncol，2007，25（33）:5 165.

[21]Cannistra SA，Matulonis UA，Penson RT，et al.PhaseⅡstudy of bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer or peritoneal serous cancer[J].J Clin Oncol，2007，25（33）:5 180.

[22]Auranen A，Grénman S.Radiation therapy and biological compounds for consolidation therapy in advanced ovarian cancer[J].Int J Gynecol Cancer，2008，18（Suppl 1）:44.

[23]Richardson DL，Backes FJ，Seamon LG，et al.Does repeat usage of bevacizumab in patients with progressive recurrent ovarian cancer offer a survival advantage?[J].J Clin Oncol，2009，27（15 S）:e16 510.

[24]Jin K，Shen Y，He K，et al.Aflibercept（VEGF Trap）:one more double-edged sword of anti-VEGF therapy for cancer?[J].Clin Transl Oncol，2010，12（8）:526.

[25]Zhu X，Wu S，Dahut WL，et al.Risks of proteinuria and hypertension with bevacizumab，an antibody against vascular endothelial growth factor:systematic review and meta-analysis[J].Am J Kidney Dis，2007，49（2）:186.

[26]Izzedine H，Rixe O，Billemont B，et al.Angiogenesis inhibitor therapies:focus on kidney toxicity and hypertension[J].Am J Kidney Dis，2007，50（2）:203.