毛玉丹，易湛苗，胡永芳（北京大學第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191）

子宮內膜癌是女性生殖器官最常見的惡性腫瘤之一，占女性生殖道惡性腫瘤的20%～30%[1]?；熓亲訉m內膜癌重要的治療方法，但由于藥物作用的非特異性，化療藥物在抑制和殺傷腫瘤細胞的同時，也對機體的正常細胞有毒副作用?；熕幬镆鸬牟涣挤磻婕叭砀鱾€系統(tǒng)，包括血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等，這些不良反應影響化療的順利進行，嚴重時甚至危及患者生命[2]?；熕幬锏亩靖弊饔靡话愠蕜┝恳蕾囆裕S著劑量的增大，其不良反應也會增加。筆者以1例子宮內膜癌患者接受大劑量依托泊苷聯(lián)合化療出現(xiàn)嚴重不良反應后的藥學監(jiān)護為例，闡述臨床藥師在參與化療藥物引起的不良反應中的藥學服務經驗。

1 病例資料

患者女性，46歲，漢族。因“子宮內膜癌術后1+年，放化療后肝轉移術后6個月，再次化療后5個月”于2011年2月9日入院。

患者于2009年3月3日開腹行子宮內膜樣癌全面分期手術，術后診斷:子宮中分化內膜樣腺癌Ⅰc期并右卵巢中分化子宮內膜樣腺癌Ⅰa期?；颊咝g后1個月接受磷酰胺及卡鉑化療2個療程。之后，接受放療合并順鉑周方案同步化療共6周，共1個療程。接著行紫杉醇脂質體+卡鉑化療3個療程。完成治療后規(guī)律復查。2010年7月26日，經腹部CT發(fā)現(xiàn)肝右后葉占位，后經腹腔鏡肝局部切除術，確診為:子宮內膜癌肝轉移。因術中未能完全切除病灶，術后1個月行紫杉醇脂質體+順鉑+表柔比星靜脈化療，后植入肝動脈化療泵，于2010年10月12日接受肝動脈及靜脈紫杉醇脂質體+順鉑+表柔比星化療3個療程，化療后復查肝臟CT提示病灶較前增大，故從2011年1月6日起將化療方案改為肝動脈及靜脈異環(huán)磷酰胺+順鉑+依托泊苷，化療過程順利，無明顯不適。最近5次化療過程中腫瘤標志物CA125、CA19-9值正常。患者行第6個療程化療時入院。

患者高血壓病史6年，規(guī)律服用苯磺酸氨氯地平片、福辛普利鈉片治療，血壓控制較好；2型糖尿病史4年，規(guī)律使用胰島素治療，血糖控制較好。否認家族遺傳病史，否認藥物及食物過敏史，無煙酒嗜好及藥物依賴。

入院診斷:子宮中分化內膜樣癌Ⅰc期并右卵巢中分化子宮內膜樣腺癌Ⅰc期放化療后復發(fā)；肝轉移切除術后化療后；高血壓??；2型糖尿病；骨髓抑制Ⅳ度病史。

2 化療方案及評價

患者第6個療程化療方案仍為異環(huán)磷酰胺+依托泊苷+順鉑，通過肝動脈化療泵泵入+靜脈輸注行化療，具體方案見表1。

子宮內膜癌是一種具有浸潤肌層和遠處擴散潛能的、原發(fā)于子宮內膜的上皮性腫瘤。對于復發(fā)或轉移內膜癌的全身治療，順鉑+多柔比星+紫杉醇或順鉑+多柔比星是腫瘤學臨床實踐指南（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）1級推薦的治療方案[3]，患者已接受4個療程的紫杉醇脂質體+順鉑+表柔比星化療，療效不滿意。NCCN指南規(guī)定，對已應用多種化療方案仍有腫瘤殘留或復發(fā)，已無治愈性方案可用的患者，可考慮應用復發(fā)化療異環(huán)磷酰胺+依托泊苷+順鉑方案。此方案對上皮性腫瘤有一定療效，60%的患者能獲得完全緩解，20%～30%的患者能達到長期無疾病進展[4，5]。由于患者肝臟部位病灶較大，無法手術，故采用肝動脈灌注化療，使其在肝臟有較高的藥物暴露，提高化療藥物在肝臟的吸收率[6]。

3 病情變化及主要藥學監(jiān)護過程

表1 患者化療方案Tab 1 Chemotherapy scheme of patients

3.1 化療第2天病情變化

患者惡心、嘔吐，嘔吐為胃內容物，量不多。查體提示:血壓升高，最高160/104mmHg（1mmHg＝133.32Pa）。臨床藥師觀察發(fā)現(xiàn)依托泊苷注射液靜脈輸注已近結束時，輸液袋內壁有大量白色泡沫狀物體附著，類似絮狀沉淀。遂查看患者輸液單發(fā)現(xiàn)依托泊苷600mg的溶媒為0.9%氯化鈉注射液500mL，輸注依托泊苷的濃度為1.2mg·mL－1，已超過說明書推薦的輸注最大濃度0.25mg·mL－1。

3.1.1 用藥分析及藥師干預 依托泊苷水溶性差（約0.03 mg·mL－1），注射液中加入聚乙二醇300、無水乙醇、吐溫80等有機溶劑和表面活性劑助溶，使其在0.9%氯化鈉注射液等水性溶劑中溶解，但濃度高于0.25mg·mL－1時，產生沉淀是不可避免的，并且無一定的時間規(guī)律[7，8]。故提醒護理人員稀釋依托泊苷注射液時，務必保證稀釋終濃度不高于0.25mg·mL－1，且要在給藥前觀察有無沉淀產生。此外，臨床藥師審核醫(yī)師醫(yī)囑發(fā)現(xiàn)，此患者依托泊苷用量過大，為預計劑量的10倍，就其原因是醫(yī)師開醫(yī)囑時多寫了一位“0”。依托泊苷在婦科腫瘤中的應用多為二線治療用藥，用藥劑量至今未有定論。有文獻[5，9～12]指出，依托泊苷在治療非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、生殖細胞腫瘤等多種預后不良的腫瘤時，采用2～13.4g·m－2大劑量靜脈給藥，并聯(lián)合其他化療藥物，其主要的毒性表現(xiàn)為血液系統(tǒng)毒性，非血液系統(tǒng)毒性均不嚴重，輔以自體造血干細胞移植或者粒細胞集落刺激因子（G-CSF）治療，患者均能耐受高劑量的依托泊苷。在一項Ⅰ期大劑量依托泊苷+異環(huán)磷酰胺+卡鉑的耐受性試驗中，患者（n＝154）應用大劑量依托泊苷（1.8g·m－2×6d）后，輔以自體干細胞解救，發(fā)生粒細胞減少及血小板減少，中性粒細胞絕對值（ANC）上升至0.5×109個/L以上的中位時間為18d，血小板計數上升至20×109個/L以上的中位時間為22d，其中29%的患者發(fā)生了可逆性血肌酐值上升，黏膜炎、腸炎及中樞神經系統(tǒng)毒性等非血液系統(tǒng)毒性也有發(fā)生[9]。MICROMEDEX臨床暨循證醫(yī)藥學數據庫中也有報道，依托泊苷開始應用的第7～14天是粒細胞計數的最低點，一般在20d可恢復，9～16d是血小板計數的最低點，一般也在20d基本恢復。此外，也有高達33%的患者發(fā)生貧血。考慮到該患者已經接受2d大劑量依托泊苷聯(lián)合化療，并曾有骨髓抑制不良反應發(fā)生史，臨床藥師預計此患者可能出現(xiàn)嚴重的骨髓抑制，建議立即停止所有化療。

3.1.2 監(jiān)護計劃及患者教育 每日觀察患者消化道反應，若發(fā)生惡心、嘔吐、腹瀉等情況，教育患者記錄嘔吐次數及嘔吐物性狀、數量；鼓勵患者多飲水，多排尿，保證全天尿量至少在2000mL以上；監(jiān)測患者血壓情況，排除因嘔吐引起的血壓暫時升高，教育患者規(guī)律服用降壓藥物；監(jiān)測患者肝、腎功能以及心肌酶、電解質水平，及時給予防治藥物；嚴密監(jiān)測患者的外周血象，最好每日1次；觀察患者中樞神經系統(tǒng)毒性反應；觀察患者口腔情況，及時發(fā)現(xiàn)口腔黏膜炎的發(fā)生，教育患者加強口腔護理，避免用硬毛牙刷用力刷牙；監(jiān)測患者的空腹及餐后血糖情況。

3.2 化療第3天病情變化

患者仍惡心，伴嘔吐，約7～8次，量多，無頭痛、頭暈及視物不清，無腹瀉。血壓恢復正常，查體未見明顯異常。醫(yī)師接受臨床藥師建議:停止當日所有化療，補液2000mL，予呋塞米20mg利尿，予葡醛酸鈉、還原性谷胱甘肽靜脈保肝，予托烷司瓊、甲氧氯普胺止吐，并予氯化鉀3.0g。每日監(jiān)測血常規(guī)，嚴密觀察患者血象情況，及時發(fā)現(xiàn)化療不良反應。

3.3 化療第5天病情變化

患者惡心、嘔吐4次，為胃液，食欲欠佳。查體:血壓148/99 mmHg，余未見明顯異常。血常規(guī):血小板計數87×109個/L，白細胞及血紅蛋白正常。醫(yī)師醫(yī)囑:重組人白細胞介素11（IL-11）3mg，qd，皮下注射，同時予G-CSF 100μg，qd，皮下注射預防白細胞降低，靜脈補液增至2500mL。

3.3.1 用藥分析 患者出現(xiàn)Ⅰ度血小板減少，血小板計數的最低點時機未到，應用IL-11糾正血小板減少，降低因血小板減少引起的出血風險和對血小板輸注的依賴性，也可以縮短血小板減少癥的持續(xù)時間。IL-11推薦按50μg·kg－1劑量給藥，從化療結束后的24h即可開始應用，一般應用14～21d或直至血小板計數最低點過后、血小板計數＞50×109個/L方可停藥?；颊甙准毎?、中性粒細胞計數正常，考慮到患者曾發(fā)生Ⅲ度以上的粒細胞減少，故自化療結束后48h開始預防性應用G-CSF，預防化療藥物引起的中性粒細胞減少癥及縮短中性粒細胞減少癥的持續(xù)期間[11]?；颊呤秤睿瑖I吐嚴重，靜脈補液增加合理。

3.3.2 監(jiān)護計劃及患者教育 每日觀察患者消化道反應，如發(fā)生惡心、嘔吐、腹瀉等情況，教育患者記錄嘔吐次數及嘔吐物性狀、數量；鼓勵患者多飲水，多排尿，保證全天尿量至少在2000mL以上；監(jiān)測患者血壓情況，排除因嘔吐引起的血壓暫時升高，教育患者規(guī)律服用降壓藥物；監(jiān)測患者肝、腎功能以及心肌酶、電解質水平，及時給予防治藥物；嚴密監(jiān)測患者的外周血象，最好每日1次；觀察患者中樞神經系統(tǒng)毒性反應；觀察患者口腔情況，及時發(fā)現(xiàn)口腔黏膜炎的發(fā)生，教育患者加強口腔護理，避免用硬毛牙刷用力刷牙；監(jiān)測患者的空腹及餐后血糖情況。密切觀察患者注射部位、皮膚以及黏膜是否發(fā)生出血，密切注意患者神志、感覺和運動的變化及呼吸節(jié)律的改變以發(fā)現(xiàn)顱內出血，監(jiān)測尿、便常規(guī)，囑咐患者減少活動，防止受傷，必要時絕對臥床；保持大便通暢，避免增加腹壓的動作，必要時應用聚乙二醇電解質散劑；進軟食，禁止掏鼻挖耳等行為，用口腔護理代替刷牙。

3.4 化療第8天病情變化

患者無惡心、嘔吐，食欲明顯好轉，二便正常。查體見口腔黏膜出現(xiàn)潰瘍。血常規(guī):白細胞1.2×109個/L，血紅蛋白112 g·L－1，ANC 0.80×109個/L，血小板計數 57×109個/L。復查肝腎功、心肌酶、電解質正常。醫(yī)師醫(yī)囑將G-CSF加量至250μg，qd，皮下注射，繼續(xù)升血小板治療。予20%碳酸氫鈉溶液漱口。停用止吐藥物。

3.4.1 用藥分析 患者Ⅲ度粒細胞減少，應用治療性G-CSF，劑量應為5～7μg·kg－1·d－1，醫(yī)囑用量偏小，鑒于患者粒細胞減少未至最低谷，故密切觀察血象，必要時建議醫(yī)師增大劑量。碳酸氫鈉溶液可有效減少化療后口腔真菌感染[13]，醫(yī)囑合理。

3.4.2 患者教育 佩戴口罩，每天用鼓漱法口含碳酸氫鈉溶液漱口，每天至少4次，每次進食后另需漱口。

3.5 化療第9天病情變化

患者無明顯不適。血常規(guī):白細胞0.87×109個/L，血紅蛋白 106g·L－1，ANC 0.45×109個/L，血小板計數42×109個/L。提示Ⅳ度粒細胞減少，Ⅲ度血小板減少。密切注意血常規(guī)結果及出血征象，如有出血及血小板低于20×109個/L，輸血小板治療。建議醫(yī)囑增加G-CSF劑量。

3.6 化療第11天病情變化

患者活動后稍感心悸，臥床休息后自然緩解，午后開始發(fā)熱，體溫最高39.5℃（6:00pm），伴咽痛、全身酸痛。查體:脈搏每分鐘118次，血壓140/98mmHg，神志清，精神良好，雙側口腔黏膜潰瘍，咽喉壁輕度充血，右側扁桃體Ⅰ度腫大，心肺聽診未及明顯異常，左上肢皮膚（測量血壓袖帶壓迫處）見散在出血點，余未見異常。血常規(guī):白細胞0.45×109個/L，血紅蛋白 96g·L－1，ANC 0.05×109個/L，血小板計數21×109個/L。醫(yī)師醫(yī)囑:輸注血小板1單位，行血培養(yǎng)+藥物敏感試驗，予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉1.5g，q8h，iv，G-CSF劑量增至350 μg·d－1。夜間停用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，換為帕尼培南/倍他米隆，0.5g/0.5g，q8h，iv治療，物理降溫。

3.6.1 用藥分析 患者Ⅳ度血小板減少且有出血傾向，輸注1單位血小板可提高血小板計數至10～20×109個/L左右，密切監(jiān)測血象，必要時可再次輸血小板?；颊撷舳攘＜毎麥p少，可能已降至最低點，增大G-CSF劑量合理。血常規(guī)及體溫監(jiān)測結果提示，患者為發(fā)熱性中性粒細胞缺乏。發(fā)熱性中性粒細胞缺乏是感染的高危因素，加上患者口腔黏膜潰瘍、扁桃體腫大，給予廣譜抗菌藥如第3代頭孢菌素或碳青霉烯進行經驗性防治[14]，一般經驗治療48～72h后根據治療反應和血培養(yǎng)結果調整抗菌藥物?？紤]頭孢哌酮有可能導致維生素K缺乏而影響凝血功能，而碳青霉烯類抗菌藥物對G－及G+菌均有良好的作用，也有文獻[15]報道應用帕尼培南/倍他米?。?.5/0.5g，q8h～q6h，iv）治療惡性血液病合并的細菌性感染療效確切且安全，故臨床藥師認為醫(yī)師經驗治療藥物選用及劑量基本合理。

3.6.2 監(jiān)護計劃 觀察患者有無輸血反應；監(jiān)測出血事件發(fā)生；監(jiān)測患者體溫，注意口腔潰瘍情況變化及咽部變化，關注血培養(yǎng)結果。

3.7 化療第12天病情變化

患者全身酸痛明顯好轉，無咽痛、咳嗽及咳痰。查體:體溫37.7℃，脈搏每分鐘100次，呼吸每分鐘20次，血壓正常，無牙齦出血，雙側口腔頰黏膜潰瘍明顯好轉，未見明顯膿點，右側扁桃體Ⅰ度腫大，心肺聽診未及異常。全身皮膚未見明顯出血點。血常規(guī):白細胞 0.40×109個/L，血紅蛋白 93g·L－1，ANC 0.10×109個/L，血小板計數 53×109個/L?？崭寡?2.1 mmol·L－1，尿常規(guī)示尿糖4+。醫(yī)師醫(yī)囑:繼續(xù)輸注血小板1單位，予吲哚美辛栓1/3枚肛塞?；颊呓逃?患者近2日自行停用胰島素導致血糖控制不佳，教育患者規(guī)律注射胰島素。

3.8 化療第13～19天病情變化

患者無發(fā)熱等不適。查體見口腔頰黏膜潰瘍明顯好轉，扁桃體無明顯腫大，全身皮膚未見明顯出血點。患者血常規(guī)結果示白細胞、中性粒細胞及血小板逐步上升至正常，停用G-CSF及IL-11；復查肝、腎功能未見異常，停用保肝藥物；血培養(yǎng)結果陰性，停用抗菌藥。

4 討論

大劑量依托泊苷的主要不良反應為骨髓抑制。骨髓抑制不僅延緩化療的進行而影響治療效果，還可能導致并發(fā)癥而危及患者生命，需要臨床藥師為患者提供全程化的藥學服務[16]。對于此例藥學監(jiān)護案例，筆者總結以下幾點以供討論:

4.1 不良反應的藥學監(jiān)護

臨床藥師參照美國衛(wèi)生機構資格認證聯(lián)合委員會（JCAHO）批準的藥學監(jiān)護標準方法[17]，對藥物治療進行分析評價，并結合患者的既往用藥情況和不良反應情況制定包含藥物治療目標、干預措施和隨訪計劃的藥學監(jiān)護計劃，幫助患者安全度過化療后的骨髓抑制時期。同時，針對患者的生理及心理情況進行教育，指導患者做好自我管理和防護，減輕化療后不良反應帶來的痛苦，增強患者戰(zhàn)勝疾病的信心，提高其依從性。

4.2 為醫(yī)護人員提供專業(yè)支持

對于婦科醫(yī)護人員，應用大劑量依托泊苷的經驗有限，用藥后可能出現(xiàn)哪些主要不良反應、不良反應進展規(guī)律、治療措施、并發(fā)癥的防護等方面缺乏經驗，腫瘤?？婆R床藥師利用其在血液系統(tǒng)惡性疾病的治療經驗，借助文獻證據收集對醫(yī)護人員提供專業(yè)支持，協(xié)助醫(yī)護人員治療患者出現(xiàn)的不良反應，可以提升臨床藥師在醫(yī)護人員中的專業(yè)形象和認可度。

4.3 用藥差錯的防范

此例患者的化療計劃為依托泊苷70mg·m－2·d－1，患者體表面積為1.79m2，用量應為125mg，取整為120mg，而醫(yī)師醫(yī)囑下達成1200mg，增大了10倍，然而這條差錯醫(yī)囑順利通過醫(yī)、護、藥多個環(huán)節(jié)到達患者，說明用藥各個環(huán)節(jié)都存在漏洞。所以，今后的工作中有必要采取措施消除用藥各個環(huán)節(jié)的安全隱患。

綜上所述，在此例患者的藥學服務實踐過程中，臨床藥師及時發(fā)現(xiàn)用藥差錯，并向醫(yī)師提供大劑量應用依托泊苷可能出現(xiàn)的主要不良反應及不良反應的發(fā)生規(guī)律等專業(yè)知識，協(xié)助醫(yī)師合理用藥，教育患者自我管理疾病、配合治療，最終幫助患者安全度過化療后的骨髓抑制時期。

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