葛榮媞 綜述 鄭 青 審校

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)是一種定植于胃黏膜的革蘭陰性桿菌。研究［1］顯示全世界約半數(shù)人口感染Hp。中國幽門螺桿菌科研協(xié)作組對全國19個省、市、自治區(qū)人群調(diào)查［2］表明，Hp的總感染率約為54.76%。大部分Hp感染者無明顯癥狀，10%可發(fā)生消化性潰瘍，1% ～3%可發(fā)生胃腺癌，0.1%可發(fā)生胃黏膜相關淋巴樣組織淋巴瘤，根除Hp是防治上述疾病的有效措施［3，4］。目前，根除Hp成為醫(yī)學界研究的熱點問題，但Hp耐藥菌株的產(chǎn)生、抗生素相關不良反應導致患者依從性差使Hp的根除療效明顯降低，給臨床治療帶來一定困難。

近年來，益生菌制劑的應用為防治Hp感染提供了新思路，其不僅能提高Hp根除率，亦可改善胃腸道微生態(tài)環(huán)境、減少抗生素相關不良反應，從而提高患者對Hp根除治療的依從性［5，6］。此外，益生菌制劑具有安全性高、不良反應小、無耐藥性等優(yōu)點，已成為當今研究的重點。

一、Hp根除治療的現(xiàn)狀

Hp的理想根除率應在90%以上［7］，而目前標準三聯(lián)療法的根除率已遠低于MaastrichtⅢ共識意見提出的治療方案應至少達到80%以上的根除率，且根除失敗率逐年升高［8］。

二、益生菌輔助根除Hp的臨床研究

一項Meta分析［6］納入意大利、捷克、波蘭、墨西哥的8項研究共1372例Hp感染患者，結果顯示乳酸桿菌聯(lián)合Hp三聯(lián)療法較單用三聯(lián)療法可顯著提高Hp根除率(82.26%對76.97%，P ＜0.05)，并可減少腹瀉、腹脹、味覺異常等不良反應。另一項Meta分析［9］納入15項研究共1572例Hp感染患者，結果顯示益生菌聯(lián)合抗生素的 Hp根除率(88.53%)顯著高于單獨應用抗生素(82.73%)，不良反應發(fā)生率顯著降低(5.0%對 24.3%，P ＜0.05)。Song等［10］將991例Hp感染患者隨機分為3組，分別給予7 d三聯(lián)療法、7 d三聯(lián)療法加用4周布拉酵母菌、7 d三聯(lián)療法加用4周胃黏膜保護劑，結果顯示三組的 Hp根除率分別為71.6%、80.0% 和82.1%，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)，且后兩組不良反應的發(fā)生率較前組明顯降低(P＜0.05)。Duman等［11］將389例消化性潰瘍或非潰瘍性消化不良患者分為14 d三聯(lián)療法聯(lián)用布拉酵母菌組和單用三聯(lián)療法組，結果顯示布拉酵母菌組的腹瀉發(fā)生率顯著減少(5.9%對11.5%，P＜0.05)，提示布拉酵母菌可有效預防抗生素相關性腹瀉。趙保民等［12］對320例Hp感染患者采用以PPI為基礎的Hp根除方案加用嗜酸乳桿菌治療，結果顯示加用益生菌治療可顯著提高Hp根除率、縮短治療療程、減少抗生素用藥品種。而Cindoruk等［13］的研究顯示14 d三聯(lián)療法加用布拉酵母菌較單用14 d三聯(lián)療法的Hp根除率有所提高(71.0%對59.7%)，但差異無統(tǒng)計學意義。

諸多臨床試驗對益生菌抗Hp的根除率和安全性進行評價，但試驗結果有所差異，可能與益生菌菌種不同有關。第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告［14］指出，某些微生態(tài)制劑可減輕或消除Hp根除治療導致的腸道微生態(tài)失衡，但是否可提高Hp根除率有待進一步研究。

三、益生菌提高Hp根除率的作用機制

1.短鏈脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)和細菌素:研究［15］表明益生菌及其代謝產(chǎn)物可抑制或殺滅Hp。益生菌抑制Hp生長的物質(zhì)主要包括SCFAs和細菌素。SCFAs如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和乳酸等由益生菌代謝碳水化合物產(chǎn)生，其通過減弱尿素酶活性、降低胃內(nèi)pH值，抑制Hp在胃黏膜的定植生長［16］。細菌素系由細菌產(chǎn)生的殺菌或抑菌物質(zhì)，對同種近緣菌株呈現(xiàn)狹窄的活性抑制譜［17］。研究［16，18］發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌、糞腸球菌、枯草芽孢桿菌、雙歧桿菌均可釋放抗Hp活性的細菌素，其抗Hp的作用依賴于細菌菌株種類和數(shù)量，此可能與臨床試驗結果多樣性有關。

2.競爭性黏附:Rokka等［19］研究了乳酸桿菌對Hp黏附胃腺癌細胞的影響，通過尿素酶實驗檢測胃腺癌AGS細胞上黏附的Hp數(shù)量，發(fā)現(xiàn)活菌和死菌狀態(tài)的乳酸桿菌均能大量黏附于AGS細胞，顯著降低Hp的黏附密度，但死菌狀態(tài)的抑制能力低于活菌狀態(tài)。乳酸桿菌可與多種致病菌受體結合，抑制致病菌與胃黏膜上皮細胞黏附，推測乳酸桿菌對受體位點的非特異性阻斷可能是其抑制Hp的機制［20］。此外，Mukai等［21］的研究顯示，羅伊乳桿菌和Hp具有共同的糖脂特異性，可通過分泌黏附性因子結合于胃黏膜上皮細胞的結合位點，競爭性抑制Hp的黏附。

3.抑制Hp感染的炎癥反應:細胞毒素相關基因A(CagA)編碼的蛋白是Hp的重要致病因子，Ryan等［22］的研究發(fā)現(xiàn)，唾液乳桿菌可通過抑制CagA蛋白表達，減少Hp誘導胃黏膜上皮細胞白細胞介素(IL)-8的分泌。Lee等［23］認為益生菌通過阻斷核因子(NF)-κB核轉(zhuǎn)位;上調(diào)細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制因子(SOCS)2或SOCS 3的表達;活化STAT-1和STAT-3鈍化蛋白酪氨酸激酶2(JAK2)，從而抑制Hp感染導致的炎癥反應。

4.減少不良反應、提高患者依從性:益生菌制劑可通過改善腸道菌群失調(diào)減輕抗菌藥物導致的腹瀉、便秘等不良反應，顯著提高患者對Hp根除治療的依從性，從而提高Hp根除率。研究［24］顯示，在三聯(lián)療法抗 Hp感染治療中，完成60%及其以上治療方案的患者的Hp根除率顯著高于完成60%以下治療方案的患者(96%對69%)，提示患者對治療的依從程度是成功根除Hp的重要因素。

四、臨床應用面臨的問題

諸多臨床研究評價益生菌抗Hp的根除率和不良反應發(fā)生率的結果不盡相同，此可能與益生菌菌種差異性有關。Tong等［25］通過Meta分析多種益生菌菌株聯(lián)合抗Hp治療的療效，結果顯示乳酸桿菌的作用最為顯著，其余益生菌作用有限。Chapman等［26］的研究顯示，與單一菌株相比，多菌株制劑聯(lián)合抗Hp治療的效果更為顯著，復合益生菌可綜合發(fā)揮不同菌株的特性，產(chǎn)生協(xié)同效應。然而，一項意大利的研究［27］比較了幾種益生菌，結果顯示抗Hp治療的不良反應發(fā)生率與益生菌菌種無關。此外，不同研究中應用益生菌的療程有所差異，療程長短與試驗結果的關系尚未明確。同時，益生菌聯(lián)合常規(guī)抗Hp治療的時間點不同。如在根除療法之前、之后或同時使用亦會導致試驗結果的差異。解決上述問題需進行大樣本、多中心臨床試驗深入研究。

長期以來，益生菌由于較高的安全性被廣泛應用，但研究［28］發(fā)現(xiàn)，長期應用抗生素或靜脈置管的患者服用釀酒酵母菌和布拉酵母菌有導致真菌血癥的風險。長期服用枯草芽孢桿菌存在導致膽管炎的風險［29］。因此，臨床上對于基礎疾病較重、免疫力低下、長期應用抗生素、中央靜脈置管的患者給予益生菌治療時應慎重考慮。

五、結語

益生菌用于抗Hp治療的有效性和安全性已得到諸多臨床研究的證實，其通過代謝產(chǎn)物、競爭性黏附、抑制炎癥反應等直接或間接途徑提高Hp根除率，對Hp相關疾病的防治具有重要意義。然而，目前益生菌在消化系統(tǒng)中的作用機制、生物學特性和行為尚未完全明確，在臨床應用方面亦存在諸多問題，如益生菌菌株的選擇、治療劑量和療程以及如何與其他藥物聯(lián)合應用等，有待未來進一步研究。

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