馮晨晨 顏秀娟 陳勝良

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)是一種常見(jiàn)的消化道疾病。西方國(guó)家消化不良的患病率為15% ～25%，年發(fā)病率約為1%;我國(guó)因消化不良癥狀就診者約占消化門診的53%，其中絕大多數(shù)為FD患者［1］。FD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與幽門螺桿菌感染、胃動(dòng)力障礙、內(nèi)臟感覺(jué)異常以及精神、心理因素有關(guān)。隨著研究的深入，許多動(dòng)物和人體試驗(yàn)［2～4］發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激和負(fù)性情緒能引起胃腸感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能改變，可導(dǎo)致多種胃腸道功能性疾病;而抗焦慮抑郁等精神類藥物對(duì)多種功能性胃腸病具有一定療效［5］。目前對(duì)心理因素是否為產(chǎn)生消化不良癥候群的主要病理生理機(jī)制以及心理疾病與FD是否有共同的易感性等問(wèn)題尚未完全清楚［6］。氟哌噻噸美利曲辛片是目前中國(guó)使用最廣泛的抗輕中度焦慮抑郁藥物。為此，本研究對(duì)氟哌噻噸美利曲辛片輔助治療FD的療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

方 法

一、檢索策略

通過(guò)中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)檢索1979年1月～2011年12月發(fā)表的文獻(xiàn)，檢索詞:氟哌噻噸美利曲辛片/黛力新，消化不良。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)

納入文獻(xiàn)必須符合以下標(biāo)準(zhǔn):①氟哌噻噸美利曲辛片輔助治療FD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);②研究對(duì)象必須符合FD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);③在干預(yù)措施方面，應(yīng)包括氟哌噻噸美利曲辛片輔助治療組(常規(guī)治療聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片)和對(duì)照組(常規(guī)治療);④治療組與對(duì)照組間均衡性良好，具有可比性;⑤有規(guī)范的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

三、排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)如下:①未設(shè)立對(duì)照組或兩組間均衡性差，無(wú)可比性;②研究對(duì)象伴有惡性腫瘤、明顯精神病史以及其他器質(zhì)性病變;③文獻(xiàn)所提供的療效評(píng)定指標(biāo)無(wú)法轉(zhuǎn)換或應(yīng)用。

四、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量控制

統(tǒng)一培訓(xùn)2名研究人員進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，并將檢索結(jié)果進(jìn)行比對(duì)，以防漏查。繪制數(shù)據(jù)提取表格，包括第一作者、出版年份、研究設(shè)計(jì)、患者特征、隨訪時(shí)間、藥物使用情況和療效情況。納入文獻(xiàn)采用Jadad量表［7］進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分，總分1～2分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，3～5分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)均由2名研究人員獨(dú)立完成，如有異議，雙方討論以達(dá)到共識(shí)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件行Meta分析。異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)。顯著性水平的參考值設(shè)定為0.1。納入研究之間無(wú)異質(zhì)性時(shí)，使用固定效應(yīng)模型;反之應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)計(jì)數(shù)資料計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI作為系統(tǒng)評(píng)價(jià)的指標(biāo)。繪制漏斗圖，采用Stata 11軟件作Begg檢驗(yàn)，觀察是否存在發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

一、檢索結(jié)果

初步檢索得到144篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要，排除59篇與研究目的無(wú)關(guān)的文獻(xiàn);進(jìn)一步逐一閱讀全文并按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終共23篇文獻(xiàn)［8～30］入選。共納入1983例FD患者，其中治療組1005例，對(duì)照組978例。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

二、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，均未描述隨機(jī)化隱藏和盲法，2篇文獻(xiàn)描述了隨訪情況。

三、療效評(píng)價(jià)

23項(xiàng)研究均評(píng)估了氟哌噻噸美利曲辛片輔助治療FD的療效，各研究之間無(wú)異質(zhì)性(χ2=30.22，P=0.11)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示治療組和對(duì)照組的總有效率分別88.9%和63.4%，組間相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.40，95%CI:1.33 ～1.47，P ＜0.05)(見(jiàn)圖 1)。所有 FD 患者均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

四、亞組分析

1.多潘立酮:共3項(xiàng)研究評(píng)估了氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)用多潘立酮治療FD的療效。各研究之間無(wú)異質(zhì)性(χ2=1.80，P=0.41)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示治療組和對(duì)照組的有效率分別為93.3%和62.9%，組間相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.48，95%CI:1.27 ～1.73，P ＜0.05)。

2.西沙必利:共4項(xiàng)研究評(píng)估了氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)用西沙必利治療FD的療效。各研究之間無(wú)異質(zhì)性(χ2=1.49，P=0.68)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示治療組和對(duì)照組的有效率分別為90.3%和58.7%，組間相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.54，95%CI:1.33 ～ 1.78，P ＜ 0.05)(見(jiàn)圖2)。

3.莫沙必利:共11項(xiàng)研究評(píng)估了氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)用莫沙必利治療FD的療效。各研究之間存在異質(zhì)性(χ2=20.90，P=0.02)，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示治療組和對(duì)照組的有效率分別為88.7%和62.8%，組間相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.38，95%CI:1.25 ～ 1.54，P ＜ 0.05)(見(jiàn)圖3)。

五、發(fā)表偏倚

漏斗圖基本對(duì)稱，提示納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚較小。Begg檢驗(yàn)結(jié)果亦示本研究不存在明顯偏倚(P=0.46)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1 氟哌噻噸美利曲辛片輔助治療FD的總有效率

圖2 氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)用西沙必利治療FD的有效率

圖3 氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)用莫沙必利治療FD的療效

討 論

FD的特點(diǎn)為病程長(zhǎng)、療效差，目前臨床治療目標(biāo)主要為緩解或消除消化不良癥狀，改善患者的生活質(zhì)量，去除誘因，恢復(fù)正常生理功能，預(yù)防復(fù)發(fā)，但尚缺乏統(tǒng)一有效的治療方案。本Meta分析納入的文獻(xiàn)中，常規(guī)治療FD的藥物主要為促胃動(dòng)力藥，包括多潘立酮、西沙必利、莫沙必利等。胃排空延遲被認(rèn)為是導(dǎo)致FD發(fā)生的主要病理生理因素，促胃動(dòng)力藥對(duì)FD有一定的治療效果。

目前心理應(yīng)激與功能性胃腸病的關(guān)系已取得下列共識(shí):①心理應(yīng)激加劇消化道癥狀;②心理因素會(huì)改變病情，影響患者行為;③功能性消化道紊亂可能導(dǎo)致心理問(wèn)題［31］。FD患者伴有不同程度的心理應(yīng)激源，發(fā)病后消化不良癥狀又反過(guò)來(lái)影響患者產(chǎn)生焦慮、抑郁情緒;胃腸動(dòng)力藥聯(lián)合抗焦慮、抗抑郁藥能明顯提高FD患者的療效。氟哌噻噸美利曲辛片是小劑量氟哌噻噸和小劑量美利曲辛組成的合劑，氟哌噻噸作用于突觸前膜D2受體，促進(jìn)多巴胺(DA)的合成與釋放，增加突觸間隙DA含量;美利曲辛通過(guò)抑制突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)的再攝取作用，增加突觸間隙NE和5-HT含量，因此氟哌噻噸美利曲辛片能同時(shí)提高突觸間隙DA、NE和5-HT含量，從而達(dá)到抗焦慮抑郁的作用，且該藥起效快，不良反應(yīng)小，治療譜廣。氟哌噻噸美利曲辛片還能通過(guò)提高DA、NE和5-HT等遞質(zhì)含量，作用于中樞和腸神經(jīng)系統(tǒng)，改善神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控機(jī)制的紊亂，從而改善FD患者的臨床表現(xiàn)。

本Meta分析結(jié)果顯示，氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)合常規(guī)藥物治療FD的療效明顯優(yōu)于單獨(dú)常規(guī)治療，且未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。表明氟哌噻噸美利曲辛片輔助治療能顯著提高FD患者的有效率。但不足之處在于，本研究所納入文獻(xiàn)的Jadad評(píng)分均為1分或2分，雖然均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但對(duì)隨機(jī)化、盲法和失訪、退出等情況描述不全，文獻(xiàn)質(zhì)量較低。因此有待納入更多高質(zhì)量的文獻(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果。

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