張曉偉

（河南天方藥業(yè)股份有限公司，河南 駐馬店 463000）

維生素C，又名抗壞血酸，是一種含有6個(gè)碳原子的酸性多羥基化合物，其C2和C3位上兩個(gè)相鄰的烯醇式羥基極易解離而釋放出H+。維生素C呈白色結(jié)晶性粉末，易溶于水，在酸性條件下穩(wěn)定，遇到空氣中的氧、熱、光、堿性物質(zhì)，特別是有氧化酶及痕量銅、鐵等金屬離子存在，可促進(jìn)其破壞。維生素C是世界衛(wèi)生組織及聯(lián)合國(guó)工業(yè)發(fā)展組織共同確定的人類(lèi)26種基本藥物之一，其制劑類(lèi)型主要為口服片劑和注射劑。維生素C注射液能參與體內(nèi)多種代謝過(guò)程，幫助酶將膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸排泄，從而減少毛細(xì)血管的脆性，增加機(jī)體抵抗能力，用于防治壞血病，各種急、慢性傳染性疾病及紫癜等的輔助治療。近年來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)在有明確疾病史的患者中，使用靜脈注射維生素C觀察對(duì)癌癥進(jìn)程的影響，高劑量維生素C延緩了惡性腫瘤的發(fā)展并提高了患者的生存質(zhì)量。但由于維生素C特別易氧化分解變色，出現(xiàn)藥液顏色發(fā)黃、pH不穩(wěn)定、含量下降等質(zhì)量問(wèn)題，從而影響產(chǎn)品質(zhì)量和用藥安全，為此，對(duì)其穩(wěn)定性相關(guān)的處方、生產(chǎn)工藝實(shí)驗(yàn)探討。

1 儀器和原料

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器

UV-2550型紫外分光光度計(jì)（日本島津公司）；PHS-3C型酸度計(jì)（上海雷磁儀器廠(chǎng)）。

1.2 實(shí)驗(yàn)原料

維生素C（石藥集團(tuán)維生藥業(yè)；批號(hào)：1120272016）；鹽酸半胱氨酸（武漢遠(yuǎn)大宏遠(yuǎn)藥業(yè)有限公司；批號(hào)：1109108）；碳酸氫鈉（河北華晨藥業(yè)有限公司；批號(hào)：110809）；焦亞硫酸鈉（湖南爾康制藥有限公司；批號(hào)：20101002）；乙二胺四乙酸二鈉（湖南爾康制藥有限公司；批號(hào)：20110501）；藥用活性炭（寧國(guó)市恒達(dá)活性炭有限公司；批號(hào)：20110518）。

2 處方與工藝

2.1 處方

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2.2 工藝

選用了以下兩種工藝進(jìn)行了比較。

原工藝（Ⅰ）：在配制容器中，加入注射用水600ml，通入CO2氣體至飽和，加入維生素C全溶后，分次緩慢加入碳酸氫鈉，攪拌使之完全溶解，加入預(yù)先配制好的焦亞硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、乙二胺四乙酸二鈉溶液，攪拌均勻，調(diào)節(jié)pH至6.1~6.3，補(bǔ)加注射用水至1000ml。加入活性炭，攪拌10分鐘，脫碳、粗濾，用0.22ìm的聚砜濾芯精濾，溶液中持續(xù)通入CO2氣體，并在CO2氣流下灌封，100℃下流通蒸汽滅菌15min。

改進(jìn)工藝后（Ⅱ）：在配制容器中，加入注射用水600ml，溫度控制在30℃~40℃，通入二氧化碳?xì)怏w至飽和，加入焦亞硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、乙二胺四乙酸二鈉完全溶解后，加入維生素C，攪拌，使之全溶后，分次緩慢加入碳酸氫鈉，調(diào)節(jié)pH至5.9~6.1，補(bǔ)加注射用水至1000ml。加入精制處理的活性炭，攪拌10分鐘，脫碳、粗濾，用0.22ìm的聚砜濾芯精濾，溶液中持續(xù)通入CO2氣體，并在CO2氣流下灌封，100℃下流通蒸汽滅菌15min。

3 結(jié)果與質(zhì)量檢測(cè)

依據(jù)藥典方法，做如下檢測(cè)：

3.1 pH依法檢驗(yàn)結(jié)果如表1所示。由表1的結(jié)果可知，工藝ⅠpH放置前后變化顯著，很難保證有效期范圍內(nèi)合格。工藝ⅡpH變化幅度不大。

表1 pH穩(wěn)定性對(duì)照表

3.2 顏色

取本品，加水稀釋成每1mL中含維生素C50mg的溶液，通過(guò)紫外-可見(jiàn)分光光度法，在420nm到底波長(zhǎng)處測(cè)定，吸光度不得超過(guò)0.06。結(jié)果如表2所示。由表2的結(jié)果可知，工藝Ⅰ顏色放置前后變化顯著。工藝Ⅱ幾乎不變。

表2 顏色穩(wěn)定性對(duì)照表

3.3 含量測(cè)定

精密量取本品適量（約相當(dāng)于維生素C 0.2g），加水15ml與丙酮2ml，搖均，放置5min,加稀醋酸4ml，與淀粉指示液1ml，用碘滴定液（0.05mol/L）滴定，至溶液顯藍(lán)色并持續(xù)30s不褪。每1ml碘液（0.05mol/L）相當(dāng)于8.860mg的C6H8O6，結(jié)果如表3所示。由表3可知，工藝Ⅰ顏色放置后變化顯著。工藝Ⅱ幾乎不變。

表3 含量穩(wěn)定性對(duì)照表

4 討論

工藝Ⅰ和工藝Ⅱ主要的區(qū)別在于輔料加料次序的不同。工藝Ⅱ?qū)⑵珌喠蛩徕c、鹽酸半胱氨酸、乙二胺四乙酸二鈉在維生素C之前投入，可以先絡(luò)合溶解在水中的金屬離子，微量的金屬離子對(duì)維生素C注射液的主要成分的分解有顯著的催化作用，以Cu最為顯著。維生素C分子結(jié)構(gòu)中的二烯醇基使其性質(zhì)極活潑，具有很強(qiáng)的還原性。維生素C注射液為維生素C的水溶液，極不穩(wěn)定，易氧化。工藝Ⅱ在水中通入CO2至飽和，在焦亞硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸復(fù)合抗氧劑的環(huán)境下投入維生素C，降低了其被氧化的可能性。

工藝Ⅰ將碳酸氫鈉在維生素C之前投入，導(dǎo)致溶液偏堿性。因?yàn)榫S生素C水溶液呈強(qiáng)酸性，在酸性介質(zhì)中，氧化速度減慢，pH≥7時(shí)，其受堿的催化作用很快，繼續(xù)水解為2，3-二酮-古羅糖酸，失去治療作用[4]，導(dǎo)致其含量降低。

活性炭由于具有良好的脫色、助濾及吸附熱原的作用而廣泛應(yīng)用于注射劑的生產(chǎn)。但活性炭中的雜質(zhì)，如鐵鹽、重金屬等可脫附溶于藥液中，催化維生素C氧化變色，直接影響產(chǎn)品穩(wěn)定性。故所用的活性炭必須經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)符合“藥用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”。

結(jié)論

工藝Ⅱ即采用新工藝生產(chǎn)的維生素C注射液在儲(chǔ)存期的質(zhì)量穩(wěn)定性好。

[1]蔡晶，樓帥.維生素C，讓皮膚健康起來(lái)[J].化學(xué)教學(xué)，2008（12）:43-45.

[2]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥典委員會(huì)，中華人民共和國(guó)（二部）[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2010，903-904.

[3]安登魁.藥物分析[M].2版，北京：人民衛(wèi)生出版，1989：175-176.

[4]馮雪松，李晶.維生素C注射液抗氧化劑的選擇[J].實(shí)用藥物與臨床，2005（8）：75-76.