安徽醫(yī)科大學(xué)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系(230032)

張?zhí)扈?潘發(fā)明△ 葛 銳 梅 楊 沈蓓蓓 高 靜 段振華 曾 臻 王 笙 李桂興

Contour-enhanced meta-analysis funnel plots產(chǎn)生的背景

漏斗圖是做meta分析時常會用到的一種方法。我們可以很直觀的從圖上看出散點圖的分布是否對稱，來評估m(xù)eta分析結(jié)果的穩(wěn)定性和真實性。這種方法雖然直觀，簡便，但卻不能定量的評估出漏斗圖的偏倚。常用的定量評估漏斗圖對不對稱的方法有Begg and Mazumdar'S 等級相關(guān)檢驗〔1〕，Egger's回歸分析〔2〕，失安全系數(shù)的計算〔3〕和剪補(bǔ)法〔4〕。通常我們把漏斗圖不對稱的原因歸結(jié)到發(fā)表偏倚上，但事實上，引起漏斗圖不對稱的原因有很多，比如那些樣本量小，設(shè)計簡單的研究往往會影響到到漏斗圖頂部的那些樣本量大，設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯啃?yīng)，也會導(dǎo)致不對稱的漏斗圖出現(xiàn)〔5〕。J.L.Peters在 2008年提出了一種新的方法——Contour-enhanced meta-analysis funnel plots，用來幫助我們識別漏斗圖不對稱的原因〔6〕。

Contour-enhanced meta-analysis funnel plots是對傳統(tǒng)漏斗圖的一種改良，與普通的漏斗圖的繪制方法一樣，它也是以效應(yīng)大小為橫軸，效應(yīng)量標(biāo)準(zhǔn)差為縱軸，繪制出的散點圖。但是相對于普通的漏斗圖，其最大的特點就是將檢驗水準(zhǔn)值(0.01，0.05，0.1)區(qū)域畫在了漏斗圖上，幫助我們識別那些漏斗圖上的點是否具有統(tǒng)計學(xué)意義從而幫助我們分析漏斗圖不對稱產(chǎn)生的原因是否是由于發(fā)表偏倚所引起的。

Stata繪制的Contour-enhanced meta-analysis funnel plots命令及語法

1.Contour-enhanced meta-analysis funnel plots命令包的下載及安裝的方法

我們在stata命令窗口中輸入“findit confunnel”就會出現(xiàn)對話框，我們選擇gr033并按照提示進(jìn)行安裝。

2.Confunnel命令的語法

confunnel varname1 varname2 ［if］［in］［，options］

3.Confunnel常用的選項

常用的選項有以下幾種，可以按照自己對漏斗圖繪制要求，來改變選項的值。

contours(numlist) 定義漏斗圖上繪制統(tǒng)計學(xué)中P 值的輪廓線，默認(rèn)是 0.01，0.05，0.10。

contcolor(colorstyle) 定義繪制的輪廓線的顏色。

extraplot(plots) 指定一個或多個額外的點疊加在漏斗圖上。

legendlabels(labels) 指定在漏斗圖上添加的標(biāo)簽圖例，格式是legendlabels(‘“8”new label""')。

metric(se|invse|var|invvar) 定義y軸的意義，se表示y軸采用標(biāo)準(zhǔn)差，invse表示y軸采用標(biāo)準(zhǔn)差倒數(shù)，var表示y軸采用方差，invar表示y軸采用方差的倒數(shù)。

onesided(lower|upper) 指定漏斗圖繪制出單側(cè)檢驗的輪廓線。

shadedcontours 指定輪廓線的色度。

solidcontours 指定輪廓線為實線。

實例介紹

1.材料

本文擬通過一個實例來具體介紹Contour-enhanced meta-analysis funnel plots的繪制方法。所用實例的數(shù)據(jù)庫是來源于 stata官網(wǎng)，網(wǎng)址是 http://www.stata-press.com/data/mais/，數(shù)據(jù)庫名為“nicotinegum.dta”。

2.操作方法

第一步，使用metan命令，進(jìn)行二分類資料的meta分析:

metan effect0 noneffect0 effect1 noneffect1，random or

第二步，生成效應(yīng)量及效應(yīng)量的標(biāo)準(zhǔn)誤變量log值:

gen logOR=log(_ES)

rename_selogESselogOR

第三步，為了和普通漏斗圖能產(chǎn)生對比，我們先使用metafunnel命令制作出普通漏斗圖(圖1)

Metafunnel logOR selogOR

第四步，使用confunnel命令制作出我們需要的Contour-enhanced meta-analysis funnel plots(圖2):

confunnel logOR selogOR

圖1 普通的漏斗圖

Confunnel命令還可以和metabias，metatrim聯(lián)合使用，下面按照J(rèn)onathan A.C.Sterne在《Meta-Analysis in Stata:An Updated Collection from the Stata Journal》〔7〕提供的命令來介紹 confunnel與 metatrim 結(jié)合使用，幫助我們進(jìn)行漏斗圖不對稱原因的分析。

繼續(xù)上面的步驟，我們在stata的命令窗口中輸入以下的命令，結(jié)果如圖3所示。

圖2 Contour-enhanced meta-analysis funnel plot

local n=_N

metan logOR selogOR，nograph

local ES=r(ES)

summarize selogOR，meanonly

local semax=r(max)

metatrim logOR selogOR，funnel save(metatrimdata，replace)

use metatrimdata，clear

local nfilled=_N-‘n'

metan filled fillse，nograph

local filledES=r(ES)

confunnel filled fillse if_n ＞ ‘nfilled'，contours(5 10)contcolor(gs10)extraplot(scatter fillse filled if_n＜ = ‘nfilled'，m(T)mc(gs8)||function‘ES'，horizontal lc(black)range(0‘semax')||function‘filledES'，horizontal lc(gs8)range(0‘semax'))legendlabels(‘"6"Filled"7"F.E."8"F.E.filled""‘)

同時，為了方便比較，我們通過stata的metatrim命令繪制出了普通的剪補(bǔ)圖，見圖4。

3.結(jié)果的解釋

圖3 結(jié)合metatrim命令繪制出的Contour-enhanced meta-analysis funnel plot

通過上面的操作，我們得出了4個圖。經(jīng)過Egger's回歸分析P=0.061。說明漏斗圖還是存在不對稱的。比較圖2和圖3，我們發(fā)現(xiàn)相對于普通的漏斗而言，Contour-enhanced meta-analysis funnel plots中多出了6根斜線，這6根斜線分別代表P值為0.01、0.05、0.1，不同的斜線之間的區(qū)域就表示了P值的區(qū)域。我們可以看到圖2中，本例納入的研究一小半都是存在統(tǒng)計學(xué)意義的，而且所有的研究基本上都是分布在右邊，而左邊可能有“缺失的研究”的區(qū)域幾乎沒有研究出現(xiàn)。從圖2我們可以直觀的觀察到每個研究是否具有統(tǒng)計學(xué)意義以及觀察出我們所納入meta分析中的研究文獻(xiàn)具體的分布情況。

圖4 普通的剪補(bǔ)圖

比較圖3和圖4，我們發(fā)現(xiàn)相對于普通的剪補(bǔ)圖，Contour-enhanced meta-analysis funnel plots中不僅僅畫出了統(tǒng)計學(xué)意義的區(qū)域，而且還畫出了非參數(shù)迭代后的合并效應(yīng)值。圖中F.E表示的是非參數(shù)迭代前的固定效應(yīng)模型得出logor值，而F.E.Filled表示的是的非參數(shù)迭代后的固定效應(yīng)模型的logor值。又如圖3所示，Contour-enhanced meta-analysis funnel plot補(bǔ)上的那些“缺失”的研究都是分布在P＞0.05的區(qū)域，在檢驗水準(zhǔn)為0.05的情況下不存在統(tǒng)計學(xué)意義的，可能沒有被發(fā)表。進(jìn)一步為我們識別漏斗圖的不對稱是否是由于發(fā)表偏倚引起提供了證據(jù)。結(jié)合metatrim命令輸出的結(jié)果，就可以幫助我們判斷meta分析的結(jié)果是否穩(wěn)定，Contour-enhanced meta-analysis funnel plots(圖3)中非參數(shù)迭代前后的logOR值的變化也為我們判斷meta分析的結(jié)果穩(wěn)定程度提供了直觀證據(jù)。

將剪補(bǔ)圖和Contour-enhanced meta-analysis funnel plots結(jié)合在一起使用，能夠更好的顯示出那些缺失的研究分布情況，以及剪補(bǔ)前后logor值的改變，這將有利于我們直觀地進(jìn)行漏斗圖不對稱原因的分析及meta分析的敏感性分析。

討 論

Meta分析中的發(fā)表偏倚 (publication bias)是指由于研究者、審者及編輯在選擇論文發(fā)表時依賴研究結(jié)果的方向與強(qiáng)度所產(chǎn)生的偏差，即那些具有統(tǒng)計學(xué)意義的陽性結(jié)果的研究比沒有統(tǒng)計學(xué)意義的陰性結(jié)果的研究更容易或更快地獲得發(fā)表〔8〕。Meta分析畢竟是從發(fā)表過的文章中進(jìn)行的二次分析，所以meta分析很容易受到發(fā)表偏倚的影響，造成漏斗圖的不對稱。目前定量評估漏斗圖對稱性的方法有很多，但是這種漏斗圖不對稱卻不一定僅僅是由于發(fā)表偏倚所產(chǎn)生的，所以能夠?qū)l(fā)表偏倚從其他偏倚中區(qū)別出來顯得尤為重要〔9〕，本文所介紹的這種Contour-enhanced meta-analysis funnel plots方法能夠有效地幫助我們估計出造成漏斗圖不對稱的那些“缺失的研究”分布的情況，從而能夠幫助我們判斷出漏斗圖偏倚產(chǎn)生的原因是不是發(fā)表偏倚。另外Contour-enhanced meta-analysis funnel plots這種方法可以和其他的幾種meta分析的命令相結(jié)合使用，方便了我們在一張圖上綜合考慮meta分析的結(jié)果，使meta分析的結(jié)論更加穩(wěn)定和真實。尤其是與metatrim命令結(jié)合使用的時候，我們可以直觀清楚地看到，剪補(bǔ)前后效用值的變化，有利于我們進(jìn)行敏感性分析，評估m(xù)eta分析結(jié)論的穩(wěn)定程度。同時，我們也可以知道“缺失的研究”所分布的位置是否具有統(tǒng)計學(xué)意義，從而進(jìn)一步去分析偏倚所產(chǎn)生的原因。本文旨在介紹stata繪制Contour-enhanced meta-analysis funnel plots具體的操作方法，關(guān)于從Contour-enhanced meta-analysis funnel plots中具體的分析漏斗圖不對稱產(chǎn)生的原因，我們將另撰文介紹。

1．Begg CB，Mazumdar M．Operating characteristics of a rank correlation test for publication bias．Biometrics，1994，50(4):1088-1101．

2．Egger M，Davey Smith G，Schneider M，et al．Bias in meta-analysis detected by a simple，graphical test．BMJ，1997，315(7109):629-634．

3．方積乾主編．衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)．第五版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2005，400-415．

4．王珍，張永紅，徐巧巧．幾種發(fā)表性偏倚評估方法介紹．中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2009，26(5):539-541．

5．Schulz KF，Chalmers I，Hayes RJ，et al．Empirical evidence of bias:dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials．JAMA，1995，273(5):408-412．

6．Peters JL，Sutton AJ，Jones DR，et al．Contour-enhanced meta-analysis funnel plots help distinguish publication bias from other causes of asymmetry ．J Clin Epidemiol，2008，61:991-996．

7．Jonathan A．C．Sterne．Meta-Analysis in Stata:an updated collection from the Stata Journal．Texas，Stata Press，2009，251-253．

8．Sutton AJ，Higgins JP ．Recent developments in meta-analysis．Stat Med，2008，27(5):625-650．

9．Lau J，Ioannidis JPA，Trrin N，et al．The case of the misleading funnel plot．BMJ，2006，333(7568):597-600．