楊 洋，楊 妙

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300052)

精氨酸加壓素(AVP)的生理作用是通過與加壓素受體結(jié)合而產(chǎn)生的。AVP 受體屬于G 蛋白耦聯(lián)受體，有3 種亞型:V1a 受體(V1aR)、V1b 受體(V1bR)和V2受體(V2R)，其在體內(nèi)的分布和信號傳導(dǎo)的機(jī)制均不同［1］。V1aR 分布于血管平滑肌細(xì)胞、血小板、肝細(xì)胞和子宮肌層，通過激活磷脂酶C 增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，導(dǎo)致血管收縮、血小板聚集、肝糖原分解及子宮收縮，增加心臟后負(fù)荷及心肌肥厚;V1bR 分布于垂體前葉，介導(dǎo)ACTH 釋放;V2R 分布于腎臟集合管細(xì)胞的基底側(cè)膜，通過激活蛋白激酶A(PKA)使位于細(xì)胞內(nèi)囊泡中已形成的水孔蛋白-2(AQP-2)磷酸化并使其插入集合管細(xì)胞頂膜，從而調(diào)節(jié)集合管對水的通透性。V2R 還在血管內(nèi)皮及血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)，可誘導(dǎo)血管性血友病第Ⅷ因子的釋放及介導(dǎo)血管擴(kuò)張效應(yīng)。AVP 受體拮抗劑能特異性拮抗AVP 與受體的結(jié)合，從而拮抗AVP 的升壓和抗利尿等生理作用。本文分別介紹3 種亞型的AVP 受體拮抗劑。

1 V1aR 拮抗劑

瑞考伐普坦(relcovaptan，SR -49059)是一種強效的動物和人體平滑肌VlaR 拮抗劑［2］，并且已經(jīng)在多項Ⅱ期臨床試驗中得到驗證。瑞考伐普坦對雷諾病［3］、痛經(jīng)［4］及產(chǎn)婦早產(chǎn)［5］患者有一定的療效。YM -218是日本山之內(nèi)公司在2005 年發(fā)現(xiàn)的另一個VlaR 拮抗劑［6］，對小鼠肝細(xì)胞的Ki值為0.50 nmol/L。其進(jìn)一步的藥理研究還在進(jìn)行中。OPC -21268 的開發(fā)早于瑞考伐普坦，但其在患者中僅表現(xiàn)微弱的受體拮抗作用，在非依賴性腎上腺皮質(zhì)大結(jié)節(jié)增生癥患者中給予此藥物治療，數(shù)日之內(nèi)可使患者的皮質(zhì)醇濃度降低。

2 V1bR 拮抗劑

AVP 的神經(jīng)元投射至邊緣系統(tǒng)以及AVP 受體在隔核和海馬中有分布的發(fā)現(xiàn)，讓人們猜想AVP 可能有調(diào)控情緒反應(yīng)的作用。加壓素V1b 受體參與調(diào)解動物的焦慮行為［7］。SSR-149415 是一種強效、選擇性、口服有效的非肽類VlbR 拮抗劑［8］。Griebel 等［9］在一系列小鼠和大鼠模型中用SSR -149415 進(jìn)行了實驗，發(fā)現(xiàn)其確實有很好的抗焦慮和抗抑郁的作用。在經(jīng)典的焦慮癥模型中，如上升迷宮和光暗測試中，SSR -149415 的效果比傳統(tǒng)的藥物西地泮差，但在損傷壓力下，例如將小鼠放置在已有領(lǐng)主的小鼠籠子中，這會導(dǎo)致小鼠產(chǎn)生比上升迷宮更大的焦慮，SSR -149415 則表現(xiàn)出了明顯的抗焦慮作用。Griebel 等認(rèn)為，SSR -149415 對創(chuàng)傷壓力下的焦慮癥可能更有效。

3 V2R 拮抗劑

低鈉血癥是充血性心衰、肝硬化等疾病的常見并發(fā)癥。以心衰(CHF)為例，CHF 發(fā)生時可伴有交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)以及加壓素系統(tǒng)的激活，使血漿中AVP 水平明顯升高。AVP 分泌的增加可導(dǎo)致血管收縮、左室重構(gòu)和水鈉潴留，這些作用可增加前、后負(fù)荷，引起低鈉血癥，使病情進(jìn)一步惡化［10］。AVP-V2 受體拮抗劑能促進(jìn)無電解質(zhì)的水排泄，能有效地改善低鈉血癥患者的血鈉濃度，是一類非常有前景的藥物。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的多種AVP -V2R拮抗劑，但對受體作用的選擇性不同。

3.1 選擇性V2R 拮抗劑

3.1.1 托伐普坦(tolvaptan，OPC-41061) 由日本大冢制藥公司研制，于2009 年6 月首次在美國上市，同年10 月在英國上市［11］。一項托伐普坦在多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗中［12］，研究者評估正常容量或高容量性低鈉血癥患者托伐普坦的療效。患者被隨機(jī)分配到安慰劑組(223 例)或托伐普坦(每日15 mg)組(225 例)，根據(jù)血清鈉水平，托伐普坦組劑量可增至30 mg/d 或60 mg/d，結(jié)果在第4 日和第30 日，托伐普坦組較安慰劑組血清鈉濃度均有所增加(P ＜0.01)，提示正常容量或高容量性低鈉血癥患者，給予托伐普坦能有效提高第4 日和第30 日血清鈉濃度。在北美、南美和歐洲進(jìn)行的兩個相同的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗，評價了在心衰標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用托伐普坦對住院心力衰竭患者的短期效應(yīng)，結(jié)果每日30 mg 的托伐普坦對左室射血分?jǐn)?shù)、左室收縮末期和舒張末期的血容量沒有明顯改變。與安慰劑比較，在心衰標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用托伐普坦能降低病死率和心衰惡化率，而且無嚴(yán)重不良事件發(fā)生［13］。

3.1.2 利希普坦(lixivaptan，VPA -985) 是近來新合成的選擇性的AVP 的V2 受體拮抗劑，研究表明，其在CHF 伴發(fā)低鈉血癥的治療中有上乘表現(xiàn)。Abraham等［14］將42 名心功能輕至中度需要利尿的CHF 患者，進(jìn)行了一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗，首日即予以不同劑量的利希普坦(10 ～400 mg)或安慰劑，隨后進(jìn)行4 h 的液體限制，結(jié)果表明與安慰劑組相比，在服用利希普坦4h 后，除了10mg 組，其他劑量都產(chǎn)生了劑量依賴的尿量增加，24 h 內(nèi)尿量增加安慰劑組為1.8 L，而400 mg 利希普坦組為3. 9 L，兩者具有顯著差別(P ＜0.01)。且伴隨尿量的增加，CHF 患者的無電解質(zhì)自由水排泄亦明顯增加，在較高劑量時，血清鈉水平顯著增加，整個治療過程中患者的耐受力良好。

3.1.3 沙特普坦(satavaptan，SR -121463) 是由法國賽諾菲-安萬特公司研發(fā)的非肽類V2 受體拮抗劑，口服吸收良好，目前用于治療抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH)、充血性心衰、肝硬化、腎病綜合征及尿崩癥等疾病的III 期臨床研究。Ginès P 等［15］進(jìn)行了一項為期14 d 的多中心、雙盲、隨機(jī)對照實驗，研究對象為110 名包括肝硬化、肝腹水和低鈉血癥的患者。實驗分為對照組和治療組，治療組分別給予沙特普坦5 mg、12.5 mg 和25 mg 三個劑量，每個劑量同時聯(lián)用螺內(nèi)酯100 mg，1 次/d;對照組給予螺內(nèi)酯100 mg，1 次/d。結(jié)果，血鈉濃度的升高與體重的減輕相關(guān)，在治療結(jié)束時，對照組體重的平均改變?yōu)?0.49 kg(±4.99)，治療組三個劑量分別為+0.15 kg(±4.23)、-1.59 kg(±4.60)和-1.68 kg(±4.98)(P=0.05)，同時腹圍亦減少。治療組的腹水壓和血清肌酸酐沒有明顯改變。與對照組相比，服用沙特普坦的患者普遍會有口渴癥狀。這項研究表明，在使用利尿劑的同時使用V2 受體拮抗劑，可以有效改善肝硬化和肝腹水患者的低鈉血癥。

3.1.4 RWJ -351647 RWJ -351647 由強生藥物研究中心開發(fā)。體外及體內(nèi)研究顯示，RWJ -351647 是一個有效的、選擇性的口服V2 受體拮抗劑［16］。在鼠和靈長類的動物試驗中，其顯示出持續(xù)的排水作用。Gunnet 等［17］研究顯示，RWJ-351647 在水潴留的疾病中是一個有效的排水劑，RWJ -351647 與克隆的人體V2 和V1a 受體H -AVP 鍵合，Ki值分別為1 nmol/L和24 nmol/L;試驗中采用轉(zhuǎn)染的HEK293 細(xì)胞，在人體及鼠的V2 受體細(xì)胞表達(dá)，結(jié)果顯示，RWJ -351647可抑制AVP 介導(dǎo)的cAMP 的蓄積，Ki值分別為3 mmol/L 和6 mmol/L;RWJ -351647 在受體結(jié)合試驗中顯示出選擇性，其對克隆的人體V1b 受體、催產(chǎn)素受體和人體血小板V1a 受體僅有弱的抑制活性，且對這幾種受體均無激動作用;在對鼠的藥代動力學(xué)研究中顯示，單劑量口服給藥，RWJ-351647 的生物利用度為41.9%。若每日重復(fù)給藥，持續(xù)5 d，口服生物利用度為43.9%，且化合物的血漿峰濃度和清除率不變。在有效性研究中，對鼠和短尾猴分別小劑量口服給藥0.1 mg/kg、1.0 mg/kg RWJ -351647，即可增加排尿量，減少尿滲透壓。靈長類動物多劑量給藥研究中表明，在不增加鈉、鉀排泄的情況下，RWJ-351647 可使動物持續(xù)排水超過10 d。

3.2 V1a/V2 非選擇性受體拮抗劑

3.2.1 考尼伐坦(conivaptan，YM -087) 美國FDA于2005 年底批準(zhǔn)了阿斯特拉斯制藥公司(Astellas Pharma)的AVP -V1a/V2 非選擇性受體拮抗劑考尼伐坦上市，商品名為Vaprisol，主要用于血容量正常的低鈉血癥(常伴發(fā)于抗利尿激素異常分泌綜合征患者、甲狀腺機(jī)能減退患者、腎上腺機(jī)能減退患者或肺部疾病患者)住院病人的治療，成為這類治療藥中的首個被批準(zhǔn)上市的藥物。人和動物實驗均顯示，考尼伐坦給藥后會引起血鈉濃度升高和刺激排尿?？寄岱ヌ褂休^強的親和力，可選擇性地與V1a 和V2 受體結(jié)合，而與V1b 受體的親和力則極弱，但與其他非肽類血管加壓素拮抗劑一樣，考尼伐坦還具有催產(chǎn)素拮抗劑作用，但作用相對較弱［18］。Potts MB 等［19］對13 名抗利尿激素分泌綜合征(SIADH)的患者用考尼伐坦治療，結(jié)果表明患者治療前平均血清鈉濃度為(125. 8 ± 3. 5)mmol/L，服用考尼伐坦12 h 和24 h 后，血清鈉上升為(132.5 ±5.6)mmol/L(P ＜0.01)和(134.1 ±4.7)mmol/L(P ＜0.01)。增加血清鈉≥6 mmol/L 的平均時間為17.8 h，服用考尼伐坦后有3 例出現(xiàn)無癥狀的高鉀血癥，3 例無癥狀性低血壓，1 例肌酐升高。但這些數(shù)據(jù)表明考尼伐坦可以安全地用于神經(jīng)外科SIADH引起的低鈉血癥的治療。

3.2.2 莫扎伐普坦(mozavaptan，OPC -31260) 莫扎伐普坦是由大冢制藥公司在1992 年研發(fā)的一個苯氮雜艸卓類衍生物，為第一個非肽類V1a/V2 受體拮抗劑。早期研究認(rèn)為莫扎伐普坦為V2 受體拮抗劑，近期研究表明，其對V2 和V1a 受體的選擇性指數(shù)為10，所以也有人將其歸為V1a/V2 非選擇性受體拮抗劑。體內(nèi)和體外藥理研究表明，其對人體V1a 受體有輕微的血管抑制作用［20］。Molnár AH 等［21］將CFY 應(yīng)變的SD 大鼠雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎造成腦缺氧。結(jié)扎后6 h，未服用OPC-31260 的老鼠死亡50%，而服用OPC -31260 的老鼠生存率升高。電子顯微鏡檢查顯示，頸動脈結(jié)扎后典型的缺血性改變，OPC-31260 治療并沒有顯著減少缺氧大腦皮質(zhì)，但毛細(xì)血管周圍的水腫一定程度減少。頸動脈結(jié)扎增加腦部的水-鈉含量，并增強血漿AVP 水平。OPC -31260 給藥后防止加重腦部水-鈉的潴留，這種阻止作用通過應(yīng)用OPC -31260 使血漿AVP 水平進(jìn)一步提高。這一結(jié)果表明，OPC-31260 可能有效治療缺氧引起的腦水腫。通過對患有異位抗利尿激素綜合征的16 例患者應(yīng)用加壓素V2 受體拮抗劑莫扎伐普坦臨床效果評估，表明在短期(7 d)藥物的治療后，患者血清鈉濃度由(122.8 ±6.7) mmol/L 增加至(133.3 ±8.3)mmol/L(P =0.002)，且低鈉血癥的癥狀同時得到了改善。因此，莫扎伐普坦2006 年在日本被批準(zhǔn)作為罕見病用藥，用于該綜合征的治療，這種藥物還可以減少患者的液體攝入量的限制，從而提高他們的生活質(zhì)量［22］。

目前，AVP 受體拮抗劑被普遍認(rèn)可的適應(yīng)證是等容性及高容量性低鈉血癥。許多研究表明，繼發(fā)于心力衰竭或肝硬化的低鈉血癥，除了原發(fā)疾病外，低鈉血癥也是導(dǎo)致病死率增高的原因。AVP -V2 受體拮抗劑為低鈉血癥的治療提供了新的希望。此外，AVP -V2 受體拮抗劑在治療多囊腎患者的腎功能衰竭、先天性尿崩癥［23］，以及預(yù)防肝硬化腹水形成等方面的研究也在進(jìn)行中。

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