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        梔子苷的藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展*

        2012-10-22 12:15:42丹,閻
        天津藥學(xué) 2012年6期
        關(guān)鍵詞:研究

        李 丹,閻 姝

        (1.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 300073;2.天津市南開(kāi)醫(yī)院,天津 300073)

        梔子苷是茜草科植物梔子(Gardenia jasminoiaes Ellis)的干燥成熟果實(shí)中含有的一種環(huán)烯醚萜苷類(lèi)化合物,京尼平是其苷元。梔子苷分子式為C17H24O11,分子量為404.5,是梔子的主要藥效成分,具有抗炎、解熱、利膽和輕瀉等藥理作用,臨床應(yīng)用廣泛[1]。其藥理作用及其作用機(jī)制的研究已取得很大進(jìn)展,但在動(dòng)物及人體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究直到近年來(lái)才日益深入。本文就梔子苷的藥代動(dòng)學(xué)研究做一綜述,為其進(jìn)一步研究提供思路。

        1 研究對(duì)象

        目前梔子苷的藥動(dòng)學(xué)研究有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體實(shí)驗(yàn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)主要有SD大鼠(體重200~300 g)[2]、小鼠(體重 20 ~ 30 g)[3]、家兔(體重 2.5 ~ 3 kg)[4]、Beagle犬(體重5~7 kg)[5]。一般要求實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康成年,所需數(shù)量因考查目的不同而異,一般血藥濃度-時(shí)間曲線的每個(gè)采樣點(diǎn)不少于5個(gè)。另外,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的性別通過(guò)不同的機(jī)理影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄[6]。近些年梔子苷的藥代動(dòng)力學(xué)研究,家兔多為雌雄兼并,鼠、犬多用雄性。

        人體實(shí)驗(yàn)則以健康男性青年志愿者為研究[7]。

        2 方法學(xué)研究

        生物樣品(血漿、組織等)中藥物含量少,干擾物質(zhì)多,如果沒(méi)有合適的前處理方法和檢測(cè)手段,很有可能對(duì)組分的藥代動(dòng)力學(xué)行為做出錯(cuò)誤的判斷。所以,方法學(xué)是藥代動(dòng)力學(xué)研究的基礎(chǔ),至關(guān)重要。

        2.1 生物樣品的處理方法 目前生物樣品中梔子苷的處理方法有兩種:蛋白沉淀法[8]和固相萃取法[9]。蛋白沉淀法操作簡(jiǎn)便、快速,但雜質(zhì)去除不徹底,易對(duì)質(zhì)譜檢測(cè)器造成污染;固相萃取法相對(duì)去除雜質(zhì)徹底,但成本高,速度慢。蛋白沉淀法所用的試劑主要有:乙腈[10]、甲醇[11]、甲醇與乙腈的混合溶劑[12],也可加入酸,如 0.01 mol/L 冰醋酸溶液[13]、6% 高氯酸[14]、0.2 mol/L鹽酸[15]進(jìn)行沉淀。江莉等[16]參考沸水水浴血漿處理法[17],先在血液樣品中加入濃度為2 mol/L鹽酸80μl,渦旋混勻1 min,然后放入70℃恒溫水浴鍋中水浴15 min,于10 000 r/min離心10 min,取上清液進(jìn)樣,取得了良好的分離效果。

        2.2 生物樣品中梔子苷的檢測(cè)方法 生物樣品中梔子苷的測(cè)定是利用其物理、化學(xué)及光學(xué)性質(zhì),主要包括高效液相色譜-紫外法和色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法,其中以高效液相色譜法最為常用。

        2.2.1 高效液相色譜 -紫外法(HPLC-UV) 高效液相色譜法是最常用的多組分分離手段,該方法具有靈敏度高、專(zhuān)屬性強(qiáng)、分析速度快及應(yīng)用范圍廣等優(yōu)點(diǎn),是目前較常用的含量測(cè)定方法。梔子苷的最大紫外吸收波長(zhǎng)為238 nm,通常采用反相高效液相色譜法(RP-HPLC)可以將梔子苷和其他組分實(shí)現(xiàn)良好的分離,流動(dòng)相多采用0.01%磷酸水溶液 -乙腈(87∶13),兩相的比例可以依情況上下浮動(dòng),線性關(guān)系良好[18]。

        2.2.2 色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法 隨著檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展,多譜聯(lián)用已經(jīng)成為分析成分復(fù)雜樣品的重要工具。色譜和質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)綜合了色譜的高分離效能和質(zhì)譜的高靈敏度等優(yōu)點(diǎn),可以有效克服常規(guī)檢測(cè)方法所存在的缺陷。Xiaorong Ran等[19]以高效液相與質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)檢測(cè)大鼠血漿中梔子苷和其他組分,穩(wěn)定性好,分離度高。

        3 梔子苷的藥代動(dòng)力學(xué)研究

        近年來(lái),隨著檢測(cè)手段的提高,各種在體、離體技術(shù)的發(fā)展,梔子苷的藥代動(dòng)力學(xué)研究有了新的進(jìn)展。

        3.1 吸收 不同的給藥方法和實(shí)驗(yàn)對(duì)象,以及單一成分給藥和復(fù)方給藥的差別,均會(huì)對(duì)梔子苷的吸收造成影響。楊明等[20]研究了梔子苷經(jīng)4種不同途徑(灌胃、滴鼻、肌注、尾靜脈)給藥后在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程。灌胃和肌注給藥符合一室模型,滴鼻給藥符合二室模型,尾靜脈給藥符合三室模型,且無(wú)明顯蓄積現(xiàn)象。藥時(shí)曲線圖顯示,口服吸收血藥濃度出現(xiàn)明顯的雙峰現(xiàn)象,說(shuō)明可能存在肝腸循環(huán),而且口服生物利用度低(F=9.74%),其可能的原因是梔子苷水溶性大,且存在首過(guò)效應(yīng)。滴鼻給藥的生物利用度接近50%,由于鼻腔與腦部的獨(dú)特聯(lián)系,可實(shí)現(xiàn)鼻-腦直接傳遞給藥,對(duì)腦部疾病進(jìn)行定性與定位的治療具有很大優(yōu)勢(shì)。比較藥動(dòng)學(xué)參數(shù),滴鼻給藥的吸收速度最快,與灌胃及肌注之間存在差異。滴鼻與肌注的半衰期及達(dá)峰時(shí)間之間無(wú)顯著性差異,但肌注的最大血藥濃度及表觀分布面積明顯大于滴鼻,說(shuō)明肌注的體內(nèi)吸收優(yōu)于滴鼻。4種給藥途徑的生物利用度的大小順序?yàn)?尾靜脈>肌注>滴鼻>灌胃。結(jié)合梔子苷4種給藥途徑的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),可為梔子苷的臨床使用提供理論依據(jù)。

        另外,魏鳳玲等[21]采用NIH系小鼠背部皮膚涂布含梔子苷乳劑,進(jìn)行透皮吸收實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)梔子苷可透皮吸收。對(duì)于梔子苷的吸收,也有采用大鼠在體腸吸收模型進(jìn)行研究[22],發(fā)現(xiàn)藥物濃度對(duì)梔子苷在大鼠小腸中的吸收速率有影響,說(shuō)明梔子苷在大鼠小腸吸收具有飽和現(xiàn)象,提示其在體內(nèi)的吸收機(jī)制除了被動(dòng)吸收過(guò)程,可能存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散。

        梔子苷在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為研究較少,僅局限于血藥濃度的監(jiān)測(cè)[23]。10名健康受試者靜脈滴注腦血寧注射液后,梔子苷在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為符合一室模型,其主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下:達(dá)峰時(shí)間為(1.15±0.24)h;最大血藥濃度為(3.261 ±0.947)μg/ml;半衰期為(0.56 ±0.25)h。

        3.2 分布 藥物在體內(nèi)的分布多數(shù)是不均勻的,且處于動(dòng)態(tài)平衡中,隨著其吸收和消除不斷變化著。藥物在全身分布的規(guī)律決定著藥物在靶器官的濃度,從而決定著其藥理作用的強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間。吳歡等[24]采用單劑量大鼠灌胃給藥(60 mg/kg),從分布的結(jié)果來(lái)看,血漿中藥物濃度最高;組織中藥物濃度由高到低依次為腎、肝、脾和腦。荊海英[25]以舒絡(luò)粉針劑對(duì)正常大鼠進(jìn)行尾靜脈注射,得到梔子苷主要臟器分布規(guī)律為:腎>肝>心>脾>睪丸,但腦組織未見(jiàn)分布。

        3.3 代謝 質(zhì)譜可以對(duì)未知結(jié)構(gòu)的化合物提供大量的結(jié)構(gòu)信息,但目前利用質(zhì)譜研究梔子苷在體內(nèi)代謝產(chǎn)物及代謝途徑的報(bào)道并不多。梔子苷是環(huán)烯醚萜類(lèi)化合物的氧糖苷,在人腸內(nèi)菌群作用下,大部分發(fā)生生物轉(zhuǎn)化,主要生成梔子素A、梔子素B和梔子寧[26]。文獻(xiàn)研究表明[27,28],梔子苷在體內(nèi)可能的代謝途徑如圖1,圖中m/z 404.5為梔子苷在其分析條件下的分子離子峰。另外結(jié)合梔子苷的結(jié)構(gòu)信息,推測(cè)m/z 241.5為梔子苷在體內(nèi)β-葡萄糖苷酶作用下所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物梔子素。使用高效液相聯(lián)合質(zhì)譜檢測(cè)時(shí),不同的檢測(cè)條件下得到的代謝產(chǎn)物略有差異,但基本的代謝途徑是一致的:先去糖基化,再與葡萄糖醛酸酶作用,發(fā)生一系列的生物轉(zhuǎn)化。

        圖1 梔子苷可能的代謝途徑

        3.4 排泄 張麗茹[29]以50 mg/kg劑量灌胃給予梔子苷后,測(cè)定不同時(shí)間段大鼠尿樣及糞樣中的梔子苷含量。結(jié)果給藥后48 h內(nèi),尿中原形藥物的累積排泄量為12.1%,糞中未檢出原形。灌胃24 h后,尿中排泄原形藥物約占血漿中原形藥物總量的100%。

        梔子苷在人體內(nèi)的排泄情況也有相關(guān)研究。吳秀君等[23]根據(jù)尿中濃度數(shù)據(jù)和記錄的尿液體積,發(fā)現(xiàn)腦血寧注射液給藥后10 h內(nèi),人體內(nèi)梔子苷大部分以原形由腎臟排出,約占總劑量的70%,給藥后2 h內(nèi)以原形排除的藥量占給藥量的52%,給藥后4 h內(nèi)排除給藥量的63%,該研究結(jié)果提示以原形從腎臟清除是靜脈滴注后人體內(nèi)梔子苷的主要排泄途徑。

        4 小結(jié)與展望

        綜上所述,梔子苷的藥代動(dòng)力學(xué)研究仍處于探索階段,不同的實(shí)驗(yàn)對(duì)象、不同的給藥途徑等均會(huì)影響梔子苷在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為。梔子苷在體內(nèi)的分布以腎和肝為主,以原形從腎臟清除是其主要排泄途徑。這為設(shè)計(jì)及優(yōu)化給藥方案、科學(xué)制藥提供了重要的理論依據(jù)。

        雖然梔子苷的藥代動(dòng)力學(xué)研究已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展,但仍然在許多方面存在著問(wèn)題需要解決。首先要解決方法學(xué)問(wèn)題。中藥有效成分含量低,尤其是進(jìn)入體內(nèi)后的血藥濃度很難檢測(cè),這就需要進(jìn)一步的優(yōu)化檢測(cè)條件,同時(shí)采用多方法、多指標(biāo)的研究相結(jié)合,以得出更為準(zhǔn)確的結(jié)果;其次,目前關(guān)于梔子苷代謝產(chǎn)物的研究還較少,今后應(yīng)該對(duì)其代謝物的結(jié)構(gòu)、代謝途徑及藥理作用進(jìn)行更深入的研究,以闡明梔子苷發(fā)揮療效的真正物質(zhì)基礎(chǔ)。這些問(wèn)題的解決對(duì)于梔子苷的新藥研發(fā)、臨床合理使用有著重要意義。

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