張 戎 陳 雪 曹 雪

（1.天津市塑料研究所 中國 天津 300110；2.天津工業(yè)大學(xué)環(huán)境化工學(xué)院 中國 天津 300387）

0 前言

對抗凝血材料的研究可以追溯到上世紀(jì)40年代。由于心血管手術(shù)的發(fā)展，需要大量與血液接觸裝置如：體外裝置、血管移植物以及導(dǎo)管等。但隨后發(fā)現(xiàn)，這些高分子材料植入體內(nèi)與血液接觸后，會引起蛋白質(zhì)分子在材料表面的吸附，進(jìn)而誘發(fā)血液的凝固以致形成血栓[4、5]。因此，血液接觸的生物醫(yī)用材料表面的抗凝血處理就成為了一個研究熱點。要解決血液相容性問題首先要了解材料的凝血過程及機(jī)理。

1 血液在材料表面的凝血機(jī)理

當(dāng)普通的生物醫(yī)用材料與血液接觸時，在1到2分鐘內(nèi)就會在材料表面產(chǎn)生凝血現(xiàn)象。一般認(rèn)為：血液的凝血分為兩個過程。[1-3]首先，血漿在幾秒鐘內(nèi)蛋白吸附在材料表面，形成厚度大約20nm的蛋白質(zhì)吸附層。這一過程對血栓的形成起重要作用,而且與材料的表面性質(zhì)密切相關(guān)。其次，吸附在材料表面的蛋白質(zhì)變性,在Ca2+存在的條件下,將引起血小板的粘附、聚集、釋放反應(yīng)，結(jié)果導(dǎo)致血小板血栓的形成。與此同時，血液中的凝血酶原通過級聯(lián)反應(yīng)的方式被快速激活，生成凝血酶。凝血酶催化可溶性的纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為不溶的纖維蛋白。纖維蛋白自發(fā)地聚合形成纖維網(wǎng)，加上被吸附積淀下來的血小板，使血液的流動性下降，最后凝結(jié)成塊狀物即形成血栓。

在形成血栓的整個過程中，蛋白質(zhì)的吸附和血小板的粘附、聚集及釋放反應(yīng)還有促凝酶的產(chǎn)生，協(xié)同作用，相互促進(jìn)，不斷加速血栓的形成。因此其中最核心的過程是蛋白質(zhì)吸附層的存在導(dǎo)致血小板粘附而出現(xiàn)的凝血[3－9]。

2 PMEA結(jié)構(gòu)與抗凝血性能的關(guān)系

聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯（PMEA）類抗凝血涂層是聚2-甲氧基丙烯酯和其他丙烯酸酯類的共聚而成的涂層，具有良好生物相容性、機(jī)械強(qiáng)度和加工成型性能。[4-7]PMEA的結(jié)構(gòu)決定了它同時具有親水和疏水的雙重特性。它的疏水部分牢固地附著在材料的接觸面上，而親水部分與血液接觸。而且其表面的分子結(jié)構(gòu)必須能維持與其相接觸的血蛋白 （血細(xì)胞）的正常構(gòu)象。

一般來說，材料表面致使或血細(xì)胞構(gòu)象變化的力主要有3種：材料-血液界面的存在而產(chǎn)生的材料表面對血蛋白的吸附力；兩者之間的分子間作用力以及血流對材料表面沖擊而產(chǎn)生的反沖力。

PMEA結(jié)構(gòu)中含有很多親水的聚乙二醇（PEG）長鏈,使它具有優(yōu)良的抗凝血活性。首先,這些PEG鏈明顯降低了表面材料與血液間的吸附力。其次,由于PEG鏈?zhǔn)歉黝愃苄愿叻肿咏Y(jié)構(gòu)中與蛋白質(zhì)分子間作用力最小的,所以這種結(jié)構(gòu)的存在不但減少了涂層與血蛋白之間的分子間作用力，還通過PEG構(gòu)象的變化穩(wěn)定血蛋白的正常構(gòu)象。最終，減少了蛋白質(zhì)變性及血小板黏附，從而抑制血液成分的激活。最后，PMEA的PEG長鏈在血液相中像海藻一樣的漂動（見圖1）。當(dāng)血蛋白隨血流沖擊材料表面時，PEG鏈可以延長碰撞時間、減少反沖力。

圖1 PMEA的海藻狀結(jié)構(gòu)示意圖

現(xiàn)已證實：PEG的鏈長與抗凝血性的改善直接有關(guān)。當(dāng)PEG的聚合度低于100左右時，材料的抗凝血性隨聚合度的增加而提高。而當(dāng)聚合度超過100以后，這種改善漸趨平緩。

3 涂層產(chǎn)品的臨床使用效果和市場前景

PMEA涂層的生物相容性在動物試驗及臨床研究[8-9]中均得到肯定。Gunaydin等人[10]發(fā)現(xiàn)，PMEA涂層可顯著減少術(shù)后出血，主要歸因于血小板數(shù)量和功能的維持。Eisses等人[11]在小兒先天性心臟病手術(shù)中使用PMEA涂層的體外循環(huán)裝置，涂層組的術(shù)后引流量明顯減少。PMEA涂層與肝素涂層相比，減少血漿蛋白質(zhì)及血小板吸附的功能可能更強(qiáng)；肝素涂層可降低組織型纖溶酶原抑制劑(tPI)活性，而PMEA涂層并不具備這項特征;用于左室射血分?jǐn)?shù)低(EF＜0.40，心臟超聲檢查)的患者，肝素涂層抑制中性粒細(xì)胞活化較PMEA涂層更明顯[12]。

大量數(shù)據(jù)表明，抗凝血涂層除了抑制血栓生成外還可以較好地抑制了血液成分的補體激活，從而有效減輕灌注后炎癥綜合征、較好地保護(hù)機(jī)體重要臟器、減少出血量及腦部并發(fā)癥的發(fā)生，最終降低了醫(yī)療費用。使用涂層材料來提高血液相容性，在美國及歐洲等發(fā)達(dá)國家已較普及。在我國，由于涂層耗材價格昂貴，并未被國家醫(yī)保體制所接納。但是，涂層材料對減輕患者機(jī)體反應(yīng)，減少并發(fā)癥的優(yōu)點是公認(rèn)的。相信隨著國內(nèi)認(rèn)知度的提高，此類產(chǎn)品價格的降低，中國普及使用這類高質(zhì)量耗材的日子一定不會遙遠(yuǎn)。

［1］dmunds LH Jr.Hastings lecture.Breaking the blood-biomaterial barrier[J].ASAIO J,1995,41(4):824-830.

［2］Baksaas ST,Videm V,Fosse E，et al.In vitro evaluation of new surface coatings for extracorporeal circulation[J].Perfusion,1999,14(1):11-19.

［3］Zwaal RF,Comfurius P,van Deenen LL.Membrane asymmetry and blood coagulation[J].Nature,1977,268(5618):358-360.

［4］Stammers AH,Christensen KA,Lynch J,et al.Quantitative evaluation of heparin-coated versus nonheparin-coated bypass circuits during cardiopulmonary bypass[J].J Extra Corpor Technol,1999,31(3):135-141.

［5］Mangoush O,Purkayastha S,Haj-Yahia S,et al.Heparin-bonded circuits versus nonheparin-bonded circuits:an evalutation of their effect on clinical coutcomes[J].Eur J Cardiothorac Surg,2007,31(6):1058-1069.

［6］Flom-Halvorsen HI,Ovrum E,Brosstad F,et al.Effects of two differently nonheparin-coated extracorporeal circuits on markers for brain and myocardial dysfunction[J].Perfusion,2002,17(5):339-345.

［7］van den Goor J,Nieuwland R,van den Brink A,et al.Reduced complement activation during cardiopulmonary bypass does not affect the postoperative acute phase response[J].Eur J Cardiothorac Surg,2004,26 (5):926-931.

［8］Noguchi M,Eishi K,Tada S,et al.Biocompatibility of poly-2-methoxyethylacrylate coating for cardiopulmonary bypass[J].Ann Thorac Cardiovasc Surg.2003,9(1):22-28.

［9］Ninomiya M,Miyaji K,Takamoto S.Influence of PMEA-coated bypass circuits on perioperative inflammatory response[J].Ann Thorac Surg,2003,75(3):913-917.

［10］Gunaydin S,Farsak B,Kocakulak M,et al.Clinical performance and biocompatibility of poly(2-methoxyethylacrylate)-coated extracorporeal circuits[J].Ann Thorac Surg,2002,74(3):819-824.

［11］Eisses MJ,Geiduschek JM,Jonmarker C,et al.Effect of polymer coating (poly 2-methoxyethylacrylate)of the oxygenator on hemostatic markers during cardiopulmonary bypass in children[J].J Cardiothorac Vasc Anest,2007,21(1):28-34.

［12］Kutay V,Noyan T,Ozcan S,et al.Biocompatibility of heparincoated cardiopulmonary bypass circuits in coronary patients with left ventricular dysfunction is superior to PMEA-coated circuits[J].J Card Surg,2006,21(6):572-577.