陳 亮，曲 鵬，丁彥春，董惠潔，劉珍竹，黃麗紅

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧大連 116027)

瑞舒伐他汀對高膽固醇血癥患者血清尿酸水平的影響

陳 亮，曲 鵬，丁彥春，董惠潔，劉珍竹，黃麗紅

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧大連 116027)

［目的］探討瑞舒伐他汀對高膽固醇血癥患者血清尿酸水平的影響。［方法］選取90例高膽固醇血癥患者，隨機(jī)分為兩組：瑞舒伐他汀組45例，口服瑞舒伐他汀10 mg/d;阿托伐他汀組45例，口服阿托伐他汀20 mg/d。療程3個(gè)月，觀察用藥前、后血脂和血清尿酸水平的變化。并根據(jù)初始血清尿酸水平將兩組再各分為高尿酸血癥組和正常尿酸組。［結(jié)果］(1)用藥后瑞舒伐他汀組和阿托伐他汀組和阿托伐他汀組患者總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平較用藥前均明顯下降，差異有顯著性意義(P＜0.05)，兩組之間下降幅度差異無顯著性意義(P＞0.05);(2)用藥后瑞舒伐他汀組和阿托伐他汀組患者血清尿酸水平均較用藥前明顯下降，差異有顯著性意義(P＜0.05)，其中高尿酸血癥患者與正常尿酸患者相比尿酸下降幅度更大(P＜0.05)。(3)瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組相比，高尿酸血癥患者和正常尿酸患者尿酸下降幅度差異均無顯著性意義(P＞0.05)。［結(jié)論］瑞舒伐他汀在降低高膽固醇血癥患者血脂水平同時(shí)亦可降低血清尿酸水平，對高尿酸血癥患者尿酸降低幅度更大，其療效與阿托伐他汀相當(dāng)。

瑞舒伐他汀;尿酸;高膽固醇血癥

血清高尿酸是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，對高尿酸血癥進(jìn)行干預(yù)，有望成為預(yù)防和治療心血管疾病的一條新途徑［1］。研究顯示他汀類藥物具有獨(dú)立于降脂作用以外的心血管保護(hù)作用［2-4］，可降低血清尿酸水平，相關(guān)研究多集中于阿托伐他汀，其降血清尿酸的作用已經(jīng)被確認(rèn)［5-8］。瑞舒伐他汀是一種新型的強(qiáng)效他汀藥物，關(guān)于其是否有降尿酸作用尚有爭議［6-8］。本研究分析了90例高膽固醇血癥患者應(yīng)用瑞舒伐他汀前后血清尿酸水平的差別，旨在探討瑞舒伐他汀對血清尿酸水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2010年1月—2011年4月于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院就診的高膽固醇血癥患者90例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平≥4.14 mmol/L(160 mg/dL)，＜ 6.50 mmol/L(250 mg/dL)［9］;(2)年齡 18 ～75 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)就診前1月內(nèi)曾服用過他汀類藥物及別嘌醇、丙磺舒、黃吡酮、苯溴馬隆、阿司匹林、利尿劑和血管緊張素受體拮抗劑等可能影響血清尿酸水平的藥物者;(2)已知對他汀類藥物過敏或有嚴(yán)重不良反應(yīng)者;(3)活動性肝臟或腎臟疾病;(4)存在嚴(yán)重的其他內(nèi)科疾病。

1.2 研究方法

入選的患者隨機(jī)分為兩組：瑞舒伐他汀組45例，口服瑞舒伐他汀10 mg/d(阿斯利康制藥有限公司，10 mg/粒);阿托伐他汀組45例，口服阿托伐他汀20 mg/d(輝瑞制藥有限公司，20 mg/粒)。療程3個(gè)月。兩組患者一般臨床資料比較，差異無顯著性意義(P＞0.05)。見表1。

表1 瑞舒伐他汀組和阿托伐他汀組患者的臨床基本資料Tab 1 Baseline characteristics between patients treated with rosuvastatin and atorvastatin

所有患者用藥前、后檢測總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清尿酸水平。根據(jù)初始血清尿酸水平將兩者再各分為高尿酸血癥組和正常尿酸組。高尿酸血癥采用第7版內(nèi)科學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：男性和絕經(jīng)后女性血尿酸＞420μmol/L，絕經(jīng)前女性＞350μmol/L。

1.3 監(jiān)測指標(biāo)

采集空腹靜脈血，及時(shí)分離血清。血清尿酸測定采用尿酸酶法，血脂測定采用酶比色法。采用日立7600-020全自動生化分析儀進(jìn)行檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組用藥前、后血清TC、LDL-C水平及變化率

用藥前，兩組的TC、LDL-C基線水平相比差異無顯著性意義(P＞0.05)。用藥后與用藥前比較，兩組的TC、LDL-C都下降較多，差異有顯著性意義(P＜0.05)。瑞舒伐他汀組TC、LDL-C下降幅度高于阿托伐他汀組，但差異無顯著性意義(P＞0.05)。見表2。

2.2 兩組用藥前、后血清尿酸水平及變化率

用藥前基線尿酸水平瑞舒伐他汀組和阿托伐他汀組相比差異無顯著性意義(P＞0.05)。用藥后與用藥前比較，兩組的高尿酸血癥組和正常尿酸組的尿酸水平都顯著下降(P＜0.05)，且高尿酸血癥患者與正常尿酸患者相比，血清尿酸下降幅度更大，差異有顯著性意義(P＜0.05)。瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組相比，高尿酸血癥患者和正常尿酸患者尿酸下降幅度差異均無顯著性意義(P＞0.05)。見表3。

3 討論

瑞舒伐他汀作為一種新型他汀類藥物，具有強(qiáng)大的調(diào)脂效果。STELLAR研究比較了市面上多種他汀類藥物的療效，結(jié)果顯示給予原發(fā)性高脂血癥患者口服瑞舒伐他汀(10～40 mg/d)可使LDL-C降低55%～65%。無論患者的基礎(chǔ)血脂水平如何，瑞舒伐他汀治療可使82%～96%的患者達(dá)到LDLC ＜2.6 mmol/L(100 mg/dl)的目標(biāo)水平，其降脂效果及達(dá)標(biāo)率明顯優(yōu)于其它他汀類藥物［10］。國內(nèi)的隨機(jī)、雙盲、多中心、對照研究顯示，瑞舒伐他汀治療后血LDL-C顯著下降，下降幅度為45.6%，顯著大于阿托伐他汀的39.0%(P＜0.001)。瑞舒伐他汀治療患者LDL-C達(dá)標(biāo)率也較阿托伐他汀治療患者(78.0%比 72.7%)有增高趨勢［9］。本研究結(jié)果顯示瑞舒伐他汀組LDL-C明顯下降，幅度達(dá)43.2%，與之前研究結(jié)果相符。瑞舒伐他汀組LDL-C下降幅度高于阿托伐他汀組(43.2%比41.8%)，提示瑞舒伐他汀的降脂效果有強(qiáng)于阿托伐他汀的趨勢，最終結(jié)果未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與用藥劑量和時(shí)間有關(guān)。

表2 兩組治療前、后血清TC、LDL-C水平Tab 2 Serum levels of TC and LDL-C in the 2 Treatment Groups before and after treatment

表3 兩組治療前、后血清尿酸水平Tab 2 Serum levels of uric acid in the 2 Treatment Groups before and after treatment

尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，正常情況下每天新生成的和排泄的尿酸處于平衡狀態(tài)。但如果體內(nèi)產(chǎn)生過多來不及排泄或者尿酸排泄機(jī)制退化，則導(dǎo)致體內(nèi)尿酸潴留過多，產(chǎn)生高尿酸血癥。高尿酸血癥是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前尚沒有循證證據(jù)顯示降低血尿酸可降低心血管事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但鑒于高尿酸與血管、心臟、腎臟不良預(yù)后密切相關(guān)，降尿酸治療有望成為一種心血管疾病防治的新途徑［1］。

他汀類藥物具有獨(dú)立于降脂作用以外的心血管保護(hù)作用［2-4］。近年來的研究發(fā)現(xiàn)他汀藥物能降低血清尿酸水平：對GREACE研究的亞組分析顯示阿托伐他汀可顯著降低冠心病合并血脂異?；颊叩难迥蛩幔?］，Milionis等［6］的研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀在大幅降低血脂的同時(shí)也降低了血清尿酸水平。并非所有的他汀藥物均有降低血清尿酸的作用：Saku等［7］的隨機(jī)、頭對頭研究顯示阿托伐他汀可降低血清尿酸水平，但匹伐他汀沒有這個(gè)作用。在Ogata等［8］的研究里，應(yīng)用匹伐他汀后血清尿酸甚至有增加的趨勢，提示降尿酸作用并非他汀類藥物的共性，而是與不同他汀藥物本身的特點(diǎn)有關(guān)。關(guān)于瑞舒伐他汀是否能降低血清尿酸水平，目前尚無定論。國內(nèi)的動物實(shí)驗(yàn)顯示，瑞舒伐他汀可降低高尿酸血癥大鼠的血清尿酸水平［11-12］，在 Saku及 Ogata的研究里瑞舒伐他汀顯著地降低了血清尿酸水平［7-8］，Milionis等［6］的研究結(jié)果卻顯示瑞舒伐他汀不能像阿托伐他汀一樣降低血清尿酸。在本研究里，瑞舒伐他汀降低尿酸的效果與阿托伐他汀相當(dāng)，進(jìn)一步肯定了瑞舒伐他汀的降尿酸作用。在瑞舒伐他汀組內(nèi)，用藥后高尿酸血癥患者血清尿酸下降幅度9.6%，正常尿酸患者下降幅度5.0%，提示瑞舒伐他汀除能有效降低高尿酸血癥患者的血清尿酸水平外，對正常尿酸水平亦有降低作用。從尿酸降低的幅度來看高尿酸血癥患者的降低更為明顯(9.6%比5.0%，P＜0.05)，提示瑞舒伐他汀對高尿酸患者的降尿酸作用更強(qiáng)。值得提出的是本研究中高尿酸血癥的患者經(jīng)瑞舒伐他汀治療后血清尿酸雖有所降低，但仍高于正常水平，單用瑞舒伐他汀不能把尿酸降至理想水平，臨床對于合并痛風(fēng)的高尿酸血癥患者，仍應(yīng)該以降尿酸藥物如別嘌醇、丙磺舒等為主，對于合用瑞舒伐他汀的患者，降尿酸藥物可考慮減量應(yīng)用，具體劑量尚需后續(xù)研究探討。

他汀藥物的降尿酸機(jī)制尚未完全明晰，Athyros［5］推測阿托伐他汀的降尿酸作用可能與阿托伐他汀通過改善內(nèi)皮功能而增加腎血流量有關(guān)。Milionis［6］認(rèn)為尿酸水平的降低是由阿托伐他汀促進(jìn)尿酸排泄作用的結(jié)果。目前尚無法確定瑞舒伐他汀的降尿酸機(jī)制是否與阿托伐他汀相同。根據(jù)動物實(shí)驗(yàn)推測，瑞舒伐他汀降尿酸的機(jī)制可能與其降低炎性因子，升高血清NO水平，降低ET-1水平的同時(shí)下調(diào) Ang II水平，從而改善血管內(nèi)皮功能有關(guān)［11-12］，具體的機(jī)制尚需進(jìn)一步的研究明確。

［1］胡大一，丁榮晶.無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2010，11(13)：1145-1149.

［2］Nohara R，Daida H，Hata M，et al.Effect of Intensive Lipid-Lowering Therapy With Rosuvastatin on Progression of Carotid Intima-Media Thickness in Japanese Patients［J］.Circ J，2012，76(2)：522.

［3］Torrens C，Kelsall C J，Hopkins L A，et al.Atorvastatin restores endothelial function in offspring of protein-restricted rats in a cholesterol-independent manner［J］.Hypertension，2009，53(4)：661-667.

［4］Khush K K，Waters D D，Bittner V，et al.Effect of highdose atorvastatin on hospitalizations for heart failure：subgroup analysis of the Treating to New Targets(TNT)study［J］.Circulation，2007，115(5)：576-583.

［5］Athyros V G，ElisafM，Papageorgiou A A，etal.Effectof statins versus untreated dyslipidemia on serum uric acid levels in patientswith coronary heart disease：a subgroup analysis of the GREek Atorvastatin and Coronary-heartdisease Evaluation(GREACE)study［J］.Am J Kidney Dis，2004，43(4)：589-599.

［6］Milionis H J，Rizos E，Kostapanos M，et al.Treating to target patientswith primary hyperlipidaemia：comparison of the effects of ATOrvastatin and ROSuvastatin(the ATOROS study)［J］.Curr Med Res Opin，2006，22(6)：1123-1131.

［7］Saku K，Zhang B，Noda K.Randomized head-to-head comparison of pitavastatin，atorvastatin，and rosuvastatin for safety and efficacy(quantity and quality of LDL)：the PATROL trial［J］.Circ J，2011，75(6)：1493-1505.

［8］Ogata N，F(xiàn)ujimori S，Oka Y，et al.Effects of three strong statins(atorvastatin，pitavastatin，and rosuvastatin)on serum uric acid levels in dyslipidemic patients［J］.Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids，2010，29(4-6)：321-324.

［9］瑞舒伐他汀中國注冊臨床研究協(xié)作組.瑞舒伐他汀治療中國高膽固醇血癥患者療效和安全性的隨機(jī)雙盲多中心對照研究［J］.中華心血管病雜志，2007，35(3)：207-211.

［10］Jones PH，Davidson M H，Stein E A，et al.Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin，simvastatin，and pravastatin across doses(STELLAR*Trial)［J］.Am JCardiol，2003，92(2)：152-160.

［11］宋麗娟，張向陽，迪麗達(dá)爾·希力甫，等.瑞舒伐他汀鈣對高尿酸血癥大鼠血清尿酸及炎性因子和血管內(nèi)皮功能影響［J］.中華實(shí)用診斷與治療雜志，2011，06(25)：543-545.

［12］迪麗達(dá)爾·希力甫，阿布力孜·阿布杜拉，趙平，等.瑞舒伐他汀鈣干預(yù)對高尿酸血癥所致大鼠內(nèi)皮功能紊亂的影響［J］.科技導(dǎo)報(bào)，2011，23(29)：33-38.

Effect of rosuvastatin on serum uric acid levels in patientswith hypercholesterolem ia

CHEN Liang，Qü Peng，DING Yan-chun，DONG Hui-jie，LIU Zhen-zhu，HUANG Li-hong
(Department of Cardiology，the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian116027，China)

［Objective］To discuss the effect of rosuvastatin on serum uric acid levels in patients with hypercholesterolemia.［Methods］Ninety patientswith hypercholesterolemiawere randomized into two groups：rosuvastatin group(n=45)patients

rosuvastatin 10 mg/d for3 months;atorvastatin group(n=45)patients received atorvastatin 20 mg/d for 3 months.Serum levels of TC、LDL-C and uric acid weremeasured before and after treatment.According to the initial level of serum uric acid，both groups were divided into hyperuricemia group and normal uric acid group.［Results］(1)Serum levels of TC and LDL-C were significantly decreased after treatment in both rosuvastatin and atorvastatin groups(P＜0.05)，and there were no significant differences between groups in terms of the percent changes from baseline in TC and LDL-C(P＞0.05).(2)Serum levels of uric acid were significantly decreased after treatment in rosuvastatin group amd atorvastatin group.The serum levels of uric acid of patients with hyperuricemia weremore significantly reduced than those of patientswith normal levels ofuric acid(P＜0.05).(3)Therewere no significant differences between rosuvastatin group and atorvastatin group in terms of the percent changes from baseline in serum uric acid in patientswith either hyperuricemia or normal levels of uric acid(P＞0.05).［Conclusion］The results suggest that rosuvastatin significantly reduce serum uric acid levels aswell as cholesterol levels in patientswith hypercholesterolemia，especially in patientswith hyperuricemia，and there is no difference between rosuvastatin and atorvastatin in lowering serum uric acid levels.

rosuvastatin;uric acid;hypercholesterolemia

R589.2

A

1671-7295(2012)03-0266-04

2012-02-24;

2012-04-02

陳 亮(1977-)，男，遼寧大連人，主治醫(yī)師，碩士。E-mai1：panlongqi@gmail.com

曲 鵬，教授，博士生導(dǎo)師。E-mail：qupeng777@yahoo.com.cn