黃小芳，張應(yīng)輝

(中國人民解放軍第一八一醫(yī)院，廣西桂林541002)

2012年8月9日，美國FDA批準Talon制藥公司的新藥Marqibo(硫酸長春新堿脂質(zhì)體注射劑)用于治療復(fù)發(fā)兩次或兩次以上、或接受兩種或兩種以上抗白血病治療方案仍繼續(xù)惡化的費城染色體陰性(PH－)急性淋巴細胞白血病(ALL)罕見類型白血病成人患者。ALL是一種血液和骨髓癌，發(fā)展迅速，臨床診斷在兒童中比成年人中更為常見。該藥主要成分為常用抗腫瘤藥長春新堿，由一種類似細胞膜成分的脂質(zhì)體包裹，每周注射一次。

通用名:硫酸長春新堿脂質(zhì)體注射劑

商品名:Marqibo

化學(xué)名:22－oxovincaleukoblastine

分子式:C46H56N4O10·H2SO4

結(jié)構(gòu)式:

1 作用機制

Marqibo是一種硫酸長春新堿的鞘磷脂/膽固醇脂質(zhì)體微囊劑。非脂質(zhì)體硫酸長春新堿結(jié)合于微管蛋白，改變微管蛋白的聚合平衡狀態(tài)，進而改變微管結(jié)構(gòu)和功能。還能穩(wěn)定紡錘體，保護染色體分離，觸發(fā)中期停頓和抑制有絲分裂。

2 藥代動力學(xué)

Marqibo的血漿藥代動力學(xué)通過13名患有復(fù)發(fā)ALL的成人患者進行了研究，Marqibo的劑量為2.25 mg·m－2，在1 h內(nèi)經(jīng)靜脈用藥。計算的總血漿硫酸長春新堿的藥代動力學(xué)參數(shù)見表1。表1中報道的硫酸長春新堿水平反映了脂質(zhì)體包裹的藥物可能不會立即被生物利用，并且可能無法直接與給予非脂質(zhì)體硫酸長春新堿后(直接生物利用)血漿中硫酸長春新堿的水平相比的。

表1 2.25 mg·m－2治療ALL成人患者的藥代動力學(xué)參數(shù)1

Marqibo的血漿清除率(CL)較低，劑量為2.25 mg·m－2時為345 mL·h－1。相比之下非脂質(zhì)體硫酸長春新堿的快速清除率為189 mL·min－1·m－2(11 340 mL·h－1)。Marqibo較慢的清除率促成了與非脂質(zhì)體硫酸長春新堿有關(guān)的Marqibo非常高的AUC。

經(jīng)脈注射給予Marqibo后，泌尿排泄是硫酸長春新堿及其代謝產(chǎn)物較小的排泄途徑。在96 h的觀察時期內(nèi)，Marqibo僅有不到給藥劑量的8%經(jīng)尿排泄，這與非脂質(zhì)體硫酸長春新堿的泌尿排泄方式是相似的。注射非脂質(zhì)體硫酸長春新堿后，硫酸長春新堿的主要排泄途徑是糞便排泄，超過72 h時為注射劑量的69%。

3 毒理學(xué)/藥理學(xué)

在一項大鼠重復(fù)劑量的比較毒理學(xué)研究中，每周一次經(jīng)靜脈給予硫酸長春新堿脂質(zhì)體注射液或非脂質(zhì)體硫酸長春新堿，共6周。同等劑量每周(2 mg·m－2)給予硫酸長春新堿脂質(zhì)體注射液的大鼠的毒性臨床體征比給予非脂質(zhì)體硫酸長春新堿更加符合神經(jīng)毒性，包括動作不協(xié)調(diào)、虛弱、肌張力降低和四肢使用限制。神經(jīng)學(xué)的試驗表明兩種藥物都存在藥物誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)毒性?；诮o藥6周后的病理學(xué)檢查，硫酸長春新堿脂質(zhì)體注射液誘導(dǎo)了同等劑量的非脂質(zhì)體硫酸長春新堿更嚴重的周圍神經(jīng)毒性(神經(jīng)纖維變性)和二次骨骼肌萎縮。在一項大鼠離體組織分布研究中，靜脈給予劑量為2 mg·m－2的脂質(zhì)體或非脂質(zhì)體硫酸長春新堿后顯示給予硫酸長春新堿脂質(zhì)體注射液的大鼠在坐骨和脛神經(jīng)(以及淋巴結(jié)、脾和骨髓)中積累了更多的硫酸長春新堿。

4 臨床研究

通過一項國際、標簽公開、多中心和單組試驗對Marqibo進行了研究。適應(yīng)癥患者為18歲或以上的、復(fù)發(fā)兩次或兩次以上、或接受兩種或兩種以上抗白血病治療方案仍繼續(xù)惡化的費城染色體陰性ALL罕見類型白血病患者?；颊弑仨氈辽偈孪冉邮芤淮慰拱籽』煂崿F(xiàn)完全緩解(CR)，通過等于或超過90天的白血病不復(fù)發(fā)期來進行確定。在篩選和登記時直接進行造血干細胞移植(HSCT)的患者是不適合納入研究的。

患者接受超過60 min的靜脈注射Marqibo 2.25 mg· m－2的單一療法，每周1次。隨之而來的皮質(zhì)類固醇不得超過5天。有65名患者接受至少一次劑量Marqibo的治療，所有治療的患者都接受過之前的硫酸長春新堿的治療和80%的患者在研究基線時出現(xiàn)殘留病變的跡象。在治療的患者中，51%為男性，86%為白種人，45%年齡在30歲以下，11%年齡在65歲及以上，48%先前有HSCT經(jīng)歷，51%先前接受過3次或以上的治療和45%不愿意接受先前直接的治療。疾病特性為85%前體B細胞ALL和15%前體T細胞ALL。再者，65名患者中22名患者(34%)在納入研究之前沒有接受過天冬酰胺酶的治療。

5 適應(yīng)證

Marqibo適用于治療復(fù)發(fā)兩次或兩次以上、或接受兩種或兩種以上抗白血病治療方案仍繼續(xù)惡化的費城染色體陰性(PH－)急性淋巴細胞白血病(ALL)罕見類型白血病成人患者。

6 劑量與用法

該藥物的應(yīng)用劑量為每次2.25 mg·m－2，在1 h內(nèi)經(jīng)靜脈用藥，每7天重復(fù)1次。

7 不良反應(yīng)

在臨床研究中Marqibo最常見的不良反應(yīng)(發(fā)生率≥30%)有便秘、惡心、發(fā)燒、疲乏、周圍神經(jīng)病變、發(fā)熱性中性粒細胞減少、腹瀉、貧血、食欲下降和失眠。