多發(fā)性骨髓瘤治療藥Carfilzom ib

多發(fā)性骨髓瘤;carfilzomib;蛋白酶體抑制劑

蛋白酶體抑制劑carfilzomib(商品名:Kyprolis)于2012年7月獲美國FDA批準(zhǔn)，用于治療已使用過包括硼替佐米和免疫調(diào)節(jié)藥物在內(nèi)的2種以上治療方案，但在60 d內(nèi)疾病仍有進(jìn)展的多發(fā)性骨髓瘤患者。藥理研究表明:該藥可與20S蛋白酶體的含蘇氨酸N－末端活性位點(diǎn)可逆性結(jié)合。在用實(shí)體瘤和血液腫瘤細(xì)胞進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)中，carfilzomib表現(xiàn)出抗細(xì)胞增殖和促凋亡活性;在用多發(fā)性骨髓瘤、血液腫瘤和實(shí)體瘤動(dòng)物模型進(jìn)行的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中也顯示出蛋白酶體抑制活性，并能延遲腫瘤的生長(zhǎng)。

本品化學(xué)結(jié)構(gòu)式:

CAS:868540－17－4

藥動(dòng)學(xué)給健康受試者單劑量靜脈注射carfilzomib(27 mg·m－2)后測(cè)得Cmax和AUC分別為4 232μg·L－1和779μg·h·L－1。多劑量給予本品15、20 mg·m－2后測(cè)定不同時(shí)間點(diǎn)的AUC和半衰期(t1/2)，結(jié)果表明多劑量給予本品不會(huì)造成蓄積。不過，當(dāng)劑量介于20～36 mg·m－2時(shí)，AUC呈劑量依賴性增加。劑量為20 mg·m－2時(shí)，本品的平均穩(wěn)態(tài)分布容積為28 L。體外研究表明:本品在0.4～4μmol·L－1濃度范圍內(nèi)與人血漿蛋白的結(jié)合率達(dá)97%。本品代謝迅速，主要代謝產(chǎn)物為經(jīng)人肝細(xì)胞代謝產(chǎn)生的無活性的肽段和二醇代謝物，表明其代謝途徑主要是肽酶裂解和環(huán)氧化物水解。當(dāng)給藥劑量超過15 mg·m－2時(shí)，本品可迅速消除，給藥起始第1 d時(shí)的t1/2不足1 h，系統(tǒng)清除率超過肝血流量，達(dá)151～263 L·h－1，表明本品可在肝外廣泛地清除，但其在人體內(nèi)的具體消除途徑尚不明確。

此外，一項(xiàng)在有不同程度腎損傷的多發(fā)性骨髓瘤患者中進(jìn)行的藥動(dòng)學(xué)研究表明:單或多劑量給予本品時(shí)，患者的腎功能對(duì)其的消除或AUC均無影響。

臨床研究一項(xiàng)有266名復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者參加的單組、多中心臨床實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)了carfilzomib的安全性和有效性?；颊呷虢M前至少接受2種藥物治療［包括硼替佐米、沙利度胺和(或)來那度胺］，且對(duì)最近1次治療的應(yīng)答率低于25%或在該次治療60 d內(nèi)疾病有進(jìn)展。排除出現(xiàn)以下情況的患者:總膽紅素水平為正常值上限(ULN)的2倍以上、肌酐清除率低于30 mL·min－1、根據(jù)美國紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)制訂的臨床心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)充血性心衰、入組前6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過心肌梗死、外周神經(jīng)病變3(或4)級(jí)、活動(dòng)性感染以及胸腔積液。給藥方案如下:在為期28 d的療程內(nèi)，于每周的前2 d靜脈給予本品，持續(xù)3周，至多12個(gè)療程或至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可接受的毒性。第1個(gè)療程的給藥劑量為20 mg·m－2，其余療程的給藥劑量增至27 mg·m－2。為降低發(fā)燒、寒戰(zhàn)、呼吸困難、肌痛和關(guān)節(jié)痛的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，在第1、2個(gè)療程每次給藥前口服或靜脈注射地塞米松4 mg，且若在后續(xù)治療中出現(xiàn)這些癥狀仍需給予地塞米松。該試驗(yàn)的主要考察指標(biāo)為總應(yīng)答率(ORR)，即為完全應(yīng)答率(CR)、極佳部分應(yīng)答率(VGPR)和部分應(yīng)答率(PR)的總和;由獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)根據(jù)國際骨髓瘤工作組制定的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。受試者接受治療的療程中位數(shù)為4個(gè)，結(jié)果顯示:受試患者的ORR為22.9% (95%置信區(qū)間為18.0%～28.5%)，應(yīng)答持續(xù)時(shí)間中位數(shù)(DOR)為7.8個(gè)月。

安全性在一項(xiàng)臨床研究中，有526名復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者接受carfilzomib單劑量治療，或給藥前預(yù)先給予地塞米松治療，治療療程中位數(shù)為4個(gè)，本品累積劑量中位數(shù)為993.4 mg。結(jié)果顯示:最后1次給藥后30 d內(nèi)因各種原因致死的死亡率達(dá)7%，與疾病進(jìn)展無關(guān)的死亡因素為心臟病(n=5)、器官衰竭(n=4)、感染(n=4)、呼吸困難(n=1)和顱內(nèi)出血(n=1)，還有1名患者死因不明。嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為45%，其中包括肺炎

(10%)、急性腎衰(4%)、發(fā)熱(3%)和充血性心衰(3%)等。因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的比例占15%，主要包括充血性心衰(2%)、心臟驟停(1%)、呼吸困難(1%)、血清肌酐水平升高(1%)和急性腎衰(1%)。

R 979.1