鄭潤(rùn)泉 欒兆輝 秦云龍 李玉紅 (解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅四隊(duì)，重慶 400038)

Wnt信號(hào)通路在前列腺癌中的研究進(jìn)展

鄭潤(rùn)泉 欒兆輝 秦云龍 李玉紅1(解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅四隊(duì)，重慶 400038)

Wnt信號(hào)通路;前列腺癌;腫瘤干細(xì)胞;骨轉(zhuǎn)移

前列腺癌在世界癌癥總發(fā)病數(shù)中占十分之一，全球范圍內(nèi)每年約有20萬(wàn)患者死于前列腺癌〔1〕。前列腺癌的發(fā)病原因迄今仍不清楚，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)Wnt信號(hào)通路在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中具有非常重要的作用。本文對(duì)Wnt信號(hào)通路在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用進(jìn)行綜述。

1 Wnt信號(hào)通路概述

Wnt信號(hào)通路是細(xì)胞增殖和分化的關(guān)鍵。它通過(guò)正向和負(fù)向的自我反饋調(diào)節(jié)構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。Wnt信號(hào)通路分為經(jīng)典的和非經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路。研究最多的是經(jīng)典的Wnt信號(hào)，它通過(guò)經(jīng)典的 Wnt配體(Wnt1，Wnt3A，Wnt8，and Wnt8b)組成一個(gè)包括Frizzled(Fzd)跨膜受體和LRP5/6復(fù)合受體(low-density lipoprotein receptor related protein 5/6)的三元復(fù)合體〔2，3〕。其中Fzd跨膜受體是卷曲蛋白，為7次跨膜蛋白，結(jié)構(gòu)類似于G蛋白耦聯(lián)型受體，LRP5/6屬于低密度脂蛋白受體。Wnt蛋白與Fzd手提及輔助受體LRP5/6結(jié)合激活Wnt信號(hào)通路。Wnt蛋白與半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域結(jié)合作用于胞內(nèi)的Dsh蛋白從而阻斷胞質(zhì)蛋白(β-catenin)的降解途徑，從而使胞內(nèi)βcatenin積累并進(jìn)入細(xì)胞核。與T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)子因子(TCF/LEF)相互作用，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。

非經(jīng)典 Wnt信號(hào)通路包括 Wnt/Jnk、Wnt/Rho、Wnt/Ca2+等信號(hào)通路。非經(jīng)典的Wnt配體(Wnt4，Wnt5a和Wnt11等)釋放的不是β-catenin，而是一些特殊信號(hào)〔4〕。比如在哺乳動(dòng)物中，ROR家族受體酪氨酸激酶已顯示出作為Wnt5a受體或輔助受體，以調(diào)節(jié)非經(jīng)典Wnt信號(hào)〔5〕。非經(jīng)典信號(hào)激活Rho、Rac、JNK、PKC或Ca2+等，編碼結(jié)合到LRP5/6的Wnt信號(hào)，分泌拮抗劑D ICKKOPF21(DKK21)并誘導(dǎo)其吞噬，導(dǎo)致經(jīng)典Wnt信號(hào)通路抑制，與經(jīng)典Wnt信號(hào)通路形成負(fù)反饋環(huán)路〔6〕。

圖1 Wnt/β-catenin信號(hào)通路示意圖〔4〕

2 Wnt信號(hào)通路與前列腺癌

2.1 Wnt配體與前列腺癌 在晚期的前列腺癌細(xì)胞，幾種Wnt配體表達(dá)水平發(fā)生了改變。Wnt1和β-catenin高水平的表達(dá)和前列腺癌骨轉(zhuǎn)移、雄激素非依賴性有關(guān)，然而正常的前列腺組織中不存在β-catenin〔7〕。其他研究也表明Wnt1在前列腺癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移時(shí)高水平表達(dá)〔8〕。在前列腺癌細(xì)胞系中，有研究者發(fā)現(xiàn)Wnt-3a選擇性地刺激雄激素依賴的前列腺癌細(xì)胞分化〔9〕。隨著前列腺癌進(jìn)展，Wnt11在前列腺癌中高表達(dá)從而導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌樣分化且其侵襲、轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)〔10〕。人類前列腺癌中也發(fā)現(xiàn)了Wnt配體如Wnt2和Wnt5a的過(guò)度表達(dá)。Wnt5a提高細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度，而且CaMKⅡ在前列腺癌細(xì)胞系也增多，表明在前列腺癌中，Wnt/Ca2+通路通過(guò)CaMKⅡ最終誘導(dǎo)細(xì)胞骨架重組和增加細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。Wnt5a在人類前列腺癌細(xì)胞中的過(guò)度表達(dá)刺激其侵襲行為。通過(guò)免疫組化發(fā)現(xiàn)，Wnt5a在28%的前列腺癌中不正常表達(dá)，并且確實(shí)和前列腺癌的格里森評(píng)分、惡化相關(guān)〔11〕。

2.2 Wnt信號(hào)通路與前列腺腫瘤干細(xì)胞 越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為腫瘤是一種干細(xì)胞疾病，近年來(lái)的研究熱點(diǎn)也逐漸集中于腫瘤干細(xì)胞(TSC)方面。腫瘤干細(xì)胞即腫瘤中具有自我更新能力并且能產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞〔12〕，是存在于腫瘤內(nèi)的極少數(shù)細(xì)胞，這些細(xì)胞具有無(wú)限增殖、自我更新及多向分化潛能。它們是腫瘤的種子，是腫瘤無(wú)限增殖、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源〔13〕。Collins等〔14〕從不同Gleason分級(jí)及轉(zhuǎn)移的前列腺癌標(biāo)本中分離出一類細(xì)胞，現(xiàn)被充分認(rèn)為是前列腺癌腫瘤干細(xì)胞，約占腫瘤細(xì)胞的0.1%，其分子標(biāo)記是CD44+/-β-hi/CD133+，具有很強(qiáng)的再生能力，產(chǎn)生表型為雜合狀態(tài)的前列腺癌，表達(dá)AR及PAP。CD44陽(yáng)性的前列腺癌細(xì)胞與CD44陰性的前列腺癌細(xì)胞比較，具有更強(qiáng)的增殖能力、克隆形成能力、致瘤能力及轉(zhuǎn)移能力。其致瘤性較CD44陰性細(xì)胞強(qiáng)100倍〔15〕。CD44陽(yáng)性前列腺癌細(xì)胞多表達(dá)β-catenin，而β-catenin在Wnt信號(hào)途徑中起主要作用，Wnt信號(hào)通路的異常激活與前列腺癌的發(fā)生與發(fā)展相關(guān)〔16〕。腫瘤干細(xì)胞具有在遠(yuǎn)隔部位或相鄰區(qū)域形成新的轉(zhuǎn)移灶的能力與腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移密不可分。Wnt信號(hào)在決定著腫瘤轉(zhuǎn)移的腫瘤干細(xì)胞中扮演重要角色。Brabletz等〔17〕研究發(fā)現(xiàn)與間質(zhì)毗鄰的侵襲前沿的腫瘤細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)βcatenin的核累積，出現(xiàn)β-catenin核累積的腫瘤細(xì)胞細(xì)胞周期阻滯和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，表現(xiàn)為不再表達(dá)E-鈣黏素，而表達(dá)間充質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志纖維結(jié)合蛋白〔18〕，這些所謂的“轉(zhuǎn)移腫瘤干細(xì)胞”可能重獲自我更新及分化的能力，以至于使他們能短暫的逆分化而易于侵襲鄰近組織，并最終通過(guò)間充質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化而在遠(yuǎn)隔器官形成轉(zhuǎn)移灶〔19〕。

2.3 Wnt信號(hào)通路與雄激素受體 根據(jù)治療和發(fā)展過(guò)程，前列腺癌分為激素依賴性和激素非依賴性，都與AR有密切關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)β-catenin能與AR結(jié)合，并能有效地協(xié)助AR誘導(dǎo)AR調(diào)控基因的表達(dá)〔20〕。理論上β-catenin和AR結(jié)合只有在雄激素存在的情況下才會(huì)發(fā)生，但β-catenin能誘導(dǎo)AR構(gòu)象變化，導(dǎo)致AR對(duì)配體的“要求”顯得不那么高，平時(shí)一些不能與AR結(jié)合的配體(如雄烯二酮、雌二醇)也能結(jié)合到AR上并調(diào)節(jié)雄激素調(diào)控基因的表達(dá)〔21，22〕。另外，Chesire 等〔23〕發(fā)現(xiàn)在雄激素存在的情況下，β-catenin主要與AR結(jié)合，從而增強(qiáng)AR調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄活性。故AR在極低濃度雄激素條件下也具有激活轉(zhuǎn)錄活性的功能。前列腺癌中，Wnt通路異常激活會(huì)造成β-catenin的積累，可能在前列腺癌由雄激素依賴轉(zhuǎn)變?yōu)榉且蕾囆缘陌l(fā)展中起重要作用。Wang等〔24〕發(fā)現(xiàn)GSK-3β還能作為負(fù)性調(diào)控因子作用于AR，使AR相關(guān)調(diào)控基因表達(dá)下調(diào)。該研究發(fā)現(xiàn)在LNCaP細(xì)胞中，誘導(dǎo)GSK-3β高表達(dá)能減少前列腺特異性抗原(PSA)及其他雄激素調(diào)控基因的表達(dá);在前列腺癌細(xì)胞中加入LiCl(抑制GSK-3β活性)后，AR活性都得到了增強(qiáng)。Wnt信號(hào)通路被激活能將GSK-3β磷酸化并抑制其活性，從而導(dǎo)致一系列的變化。以上這些信息都提示W(wǎng)nt信號(hào)通路在前列腺癌病程發(fā)展中起著非常重要的作用。前面已述，Wnt信號(hào)通路是通過(guò)TCF/LEF來(lái)調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)。Yang等〔25〕發(fā)現(xiàn)在AR基因上游DNA序列中有8個(gè)潛在的TCF結(jié)合位點(diǎn)，其中3個(gè)位點(diǎn)在Wnt信號(hào)通路激活的情況下能結(jié)合βcatenin，表明AR基因是受LEF-1/TCF調(diào)節(jié)的，通過(guò)半定量RTPCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)LNCaP、CWR22rv-1細(xì)胞系中AR mRNA表達(dá)提高至正常前列腺細(xì)胞的12～16倍，表明激活的Wnt信號(hào)通路對(duì)AR基因的轉(zhuǎn)錄具有較強(qiáng)的上調(diào)作用。此外，Takahashi等〔26〕發(fā)現(xiàn)，Wnt信號(hào)非經(jīng)典通路中的Wnt5a敲除以后，AR受體的反式激活作用減落。另外，sFRP4是Wnt受體抑制劑，能抑制Wnt信號(hào)通路激活從而影響 AR調(diào)控基因的表達(dá)〔27〕。sFRP1是Wnt受體抑制劑，能直接負(fù)性調(diào)控AR從而調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)〔28〕。

2.4 Wnt信號(hào)通路與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移 在轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中，有大約90%的病人是骨轉(zhuǎn)移。X光片發(fā)現(xiàn)90%的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移灶存在骨的硬化〔29〕。硬化灶的出現(xiàn)是由于癌細(xì)胞侵入骨后，骨重建增強(qiáng)所致。經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路減少細(xì)胞內(nèi)β-catenin的降解，增多的β-catenin與與DNA結(jié)合蛋白TC/LEF結(jié)合，在核內(nèi)共同調(diào)控靶基因的表達(dá)，從而誘導(dǎo)骨的形成〔30〕。Wnt信號(hào)能誘導(dǎo)骨保護(hù)素(OPG)和內(nèi)皮縮血管肽(ET)-1的形成〔31〕。OPG是RANKL的誘導(dǎo)受體，能阻止 NF-核因子配體(RANKL)和RANK受體結(jié)合，從而抑制破骨細(xì)胞的功能，ET-1刺激破骨細(xì)胞增殖分化，降低破骨細(xì)胞的穩(wěn)定性和活性〔32〕。DKK作為Wnt信號(hào)通路的抑制分子。在前列腺癌誘導(dǎo)溶骨性骨轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了高水平表達(dá)的DKK-1，而在前列腺癌誘導(dǎo)成骨性骨轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)〔33〕。這與起初的時(shí)候DKK-1增強(qiáng)溶骨性活動(dòng)，而后DKK-1低水平表達(dá)，從而失去了對(duì)Wnt信號(hào)通路的抑制，結(jié)果導(dǎo)致骨的硬化。另外，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阻斷Wnt信號(hào)，可以使前列腺癌溶骨性的骨轉(zhuǎn)移變?yōu)槌晒切缘墓寝D(zhuǎn)移〔34〕，提示W(wǎng)nt信號(hào)通路在前列腺癌成骨性的骨轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。

2.5 Wnt信號(hào)通路與其他前列腺癌相關(guān)通路之間的聯(lián)系TGF-β是一種抑癌基因，但其表達(dá)和激活方式的缺陷及TGF-β(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β)受體或受體后水平缺陷都可導(dǎo)致生長(zhǎng)抑制作用消失而導(dǎo)致細(xì)胞惡性增殖，故TGF-β作為腫瘤抑制基因和癌基因的雙重角色存在。Wikstrom等〔35〕研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌標(biāo)本中TGF-β表達(dá)增高、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β受體Ⅱ(TβRⅡ)表達(dá)降低、腫瘤的血管計(jì)數(shù)與腫瘤轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，提示TGF-β可能通過(guò)刺激促血管生成因子如VEGF等生成，間接促進(jìn)腫瘤血管形成，增加前列腺癌的轉(zhuǎn)移能力，李偉等〔36〕發(fā)現(xiàn)，Wnt信號(hào)通路通過(guò)上調(diào)cyclinD1(細(xì)胞周期蛋白D1)的表達(dá)拮抗TGF-β對(duì)PC-3細(xì)胞(前列腺癌PC-3細(xì)胞)生長(zhǎng)抑制作用，同時(shí)通過(guò)激活TGF-β誘導(dǎo)VEGF(血管生成因子)表達(dá)功能促進(jìn)血管的生成。新生血管的形成對(duì)前列腺癌的生長(zhǎng)及侵襲轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，腫瘤血管為前列腺癌提供必需的營(yíng)養(yǎng)和氧，而前列腺癌細(xì)胞又可滲入血管向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3 展望

前列腺癌發(fā)生是一個(gè)多因素作用、多基因參與、經(jīng)過(guò)多個(gè)階段才最終形成的極其復(fù)雜的生物學(xué)現(xiàn)象。上文綜述了Wnt信號(hào)通路在前列腺癌腫瘤干細(xì)胞、AR、前列腺癌骨轉(zhuǎn)移以及和其他與前列腺癌有關(guān)的通路的協(xié)調(diào)等方面影響前列腺癌的形成、發(fā)展。盡管Wnt信號(hào)通路對(duì)前列腺癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究尚處于初步階段，相信隨著對(duì)該信號(hào)通路對(duì)前列腺癌調(diào)節(jié)認(rèn)識(shí)的不斷深入，必將有利于以后針對(duì)前列腺癌靶向調(diào)控治療，從而達(dá)到預(yù)防和治療前列腺癌的目的。

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R73

A

1005-9202(2012)16-3579-04;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.16.124

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81101208)

1 解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部細(xì)胞生物學(xué)教研室

李玉紅(1980-)，男，講師，主要從事干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究。

鄭潤(rùn)泉(1989-)，男，在讀本科，主要從事干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究。

〔2011-12-06收稿 2012-03-17修回〕

(編輯 張 慧)