李 豪 姬發(fā)祥 李曉琴 林明哲 馬金華 李 欣 (青海大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，青海 西寧 810000)

奧沙利鉑聯(lián)合多西他賽與奧沙利鉑聯(lián)合多西他賽和重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液治療進(jìn)展期胃癌療效對比

李 豪 姬發(fā)祥 李曉琴 林明哲 馬金華 李 欣 (青海大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，青海 西寧 810000)

進(jìn)展期胃癌;奧沙利鉑;多西他賽;重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(恩度);血管內(nèi)皮生長因子;基質(zhì)金屬蛋白酶-9

研究表明胃癌患者血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9持續(xù)升高，而VEGF是目前已知血管生成作用最強(qiáng)的因子，在進(jìn)展期胃癌新生血管生成方面發(fā)揮著重要促進(jìn)作用，MMP-9是細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的有效降解酶，對胃癌進(jìn)展作用明顯〔1〕。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(恩度)是新型重組人血管內(nèi)皮抑素，具有多靶點(diǎn)發(fā)揮抗腫瘤血管生成的作用〔2〕。為提高胃癌治療有效率、抗轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、延長患者生存期，本實(shí)驗(yàn)觀察應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合多西他賽和恩度對進(jìn)展期胃癌患者血清VEGF和MMP-9的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院2009年1月至2009年12月進(jìn)展期胃癌患者102例，其中男52例，女50例，年齡45～69(平均56.3)歲。均符合WHO關(guān)于進(jìn)展期胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他惡性腫瘤;②入組前進(jìn)行放、化療。其中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移30例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移72例;腫瘤位于賁門胃底30例，胃體40例，胃竇32例。TNM分期法:Ⅰ期18例，Ⅱ期30例，Ⅲ期39例，Ⅳ期15例。依入院順序分為觀察組和對照組各51例，兩組一般臨床資料無明顯差別，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合多西他賽進(jìn)行治療，即第1天奧沙利鉑劑量130 mg/m2，加入5%葡萄糖糖注射液500 m l中靜脈滴注 6 h，21 d后重復(fù)應(yīng)用;多西他賽75 mg/m2，第1、8天，在多西他賽滴注1天前服用地塞米松，每天16 mg，持續(xù)3 d，以預(yù)防過敏反應(yīng)和體液潴留。觀察組在上述基礎(chǔ)上加用恩度，劑量15 mg，第1～14天連續(xù)給藥，加入生理鹽水500 ml中，靜脈滴注6 h，間歇7 d重復(fù)，同時(shí)給予止吐及輔助治療，連續(xù)3個(gè)療程為1周期?；颊呔瓿?個(gè)周期治療后進(jìn)行效果評定。

1.3 VEGF和MMP-9檢測 均于確診后(治療前)及治療后抽取靜脈血5 m l，酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測血清中VEGF和MMP-9含量，操作均由主管技師完成，嚴(yán)格按說明書操作。

1.4 療效評價(jià) 近期療效評價(jià)按WHO實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，即完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，以CR+PR為有效，計(jì)算有效率。應(yīng)用生存分析評價(jià)遠(yuǎn)期療效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SAS6.12統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行χ2和t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 2個(gè)療程后，觀察組有效率(68.63%，CR 14例，PR 21例，SD 13例，PD 3例)明顯高于對照組(45.10%，CR 6 例，PR 17 例，SD 20 例，PD 8 例)(χ2=5.755 5，P=0.016 4)。

2.2 兩組治療前后血清VEGF和MMP-9變化比較 兩組治療后血清VEGF和MMP-9均較治療前明顯下降(P＜0.05)，但觀察組二者下降值明顯高于對照組(P＜0.05)。見表1。

2.3 兩組遠(yuǎn)期療效(生存分析)比較 觀察組隨訪12～60個(gè)月，對照組隨訪9～60個(gè)月，觀察組生存期明顯長于對照組(χ2=14.302，P=0.000 2)。見圖1。觀察組消化道反應(yīng)10例、白細(xì)胞減少8例及血小板減少2例，經(jīng)過對癥處理后緩解。

表1 兩組治療前后血清VEGF和MMP-9比較(m g/L，n=51，±s)

表1 兩組治療前后血清VEGF和MMP-9比較(m g/L，n=51，±s)

與治療前比較:1)P＜0.05

差值觀察組 187.64±41.24 89.13±21.761) 98.51±13.96 235.43±46.32 108.10±47.691)組別 VEGF治療前 治療后 差值MMP-9治療前 治療后127.33±32.10對照組 179.43±45.32 145.53±26.431) 33.90±13.43 240.39±48.76 178.23±48.861) 62.16±13.41 t值 1.54 11.98 6.59 1.03 7.64 9.87 P值0.097 2 0.007 9 0.021 8 0.187 5 0.016 5 0.010 9

圖1 兩組治療后生存時(shí)間比較

3 討論

胃癌發(fā)病較隱匿，早期診斷困難，多數(shù)患者一經(jīng)診斷即中、晚期，化療是常用治療手段，其治療方案缺乏一致性。胃癌在進(jìn)展過程中表現(xiàn)出明顯的蛋白和基因變化。VEGF是目前公認(rèn)的研究較為深入的促血管內(nèi)皮生長因子，對腫瘤基質(zhì)血管形成及腫瘤生物學(xué)行為均有重要影響，其表達(dá)與腫瘤預(yù)后有關(guān)〔3，4〕，并能直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起內(nèi)皮細(xì)胞增殖。而胃癌進(jìn)展過程中，ECM易出現(xiàn)明顯變化，當(dāng)前觀察降解ECM的重要成分是基質(zhì)金屬蛋白酶家族〔5〕，MMP-9可由腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞以酶原形式分泌，并經(jīng)水解后激活，具有較強(qiáng)的降解基底膜成分功能，被認(rèn)為與腫瘤惡性進(jìn)程、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)〔6〕。奧沙利鉑是研發(fā)的第3代鉑類藥物，主要通過鉑原子與DNA鏈形成交聯(lián)，阻斷其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。但其與DNA形成的復(fù)合體較順鉑和卡鉑針對性強(qiáng)，且疏水作用明顯，能更有效地抑制DNA合成，具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，對5-氟尿嘧啶耐藥的患者效果明顯〔7〕。多西他賽是一種新型的細(xì)胞周期M期植物類抗腫瘤藥，為M周期特異性藥物，通過促進(jìn)小管聚合成穩(wěn)定的微管及抑制期解聚，從而使小管數(shù)量減少，并可破壞微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)發(fā)揮抗腫瘤作用〔8〕。恩度為血管生成抑制類新生物制品，其作用機(jī)制是通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來達(dá)到抑制腫瘤新生血管生成，阻斷腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)供給，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的〔9〕。

恩度作用機(jī)制是多元性的，與多西他賽聯(lián)合具有很高的臨床價(jià)值，對改善近期療效及延長生存期，提高生活質(zhì)量均有重要價(jià)值，可提高腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，因此療效肯定。由于VEGF與腫瘤血管新生有關(guān)，MMP-9與腫瘤增殖有關(guān)，且VEGF和MMP-9高表達(dá)均與腫瘤進(jìn)展有關(guān)，因此，恩度對抑制血管新生可能有重要作用，對抑制腫瘤ECM降解有一定作用，對延緩或阻斷腫瘤進(jìn)展作用明顯。

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R735.2

A

1005-9202(2012)16-3543-02;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.16.100

李 豪(1975-)，男，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤化療研究。

〔2011-10-19收稿 2012-01-21修回〕

(編輯 袁左鳴/張 慧)