劉 睿 趙 靜 張 志 曹曉艷 楊照環(huán) (河北醫(yī)科大學唐山工人醫(yī)院，河北 唐山 063000)

雌激素受體亞型ERα、ERβ在乳腺癌中的表達

劉 睿 趙 靜1張 志 曹曉艷 楊照環(huán) (河北醫(yī)科大學唐山工人醫(yī)院，河北 唐山 063000)

目的 研究雌激素受體亞型ERα、ERβ在不同乳腺組織中的表達及其在浸潤性乳腺癌中與腫瘤病理參數(shù)和生物學標志物之間的關系。方法 選取70例乳腺癌(其中8例原位癌、44例浸潤性導管癌、18例浸潤性小葉癌)、15例乳腺增生、15例正常乳腺組織石蠟標本，用免疫組織化學法檢測ERα、ERβ、C-erbB-2的表達情況。結果 (1)乳腺癌組織中的ERα陽性表達率明顯高于正常乳腺及乳腺增生組織;晚期乳腺癌患者ERα陽性表達率明顯低于早期患者;C-erbB-2陽性患者的ERα陽性表達率明顯減低。(2)乳腺癌組織中的ERβ陽性表達率明顯低于正常乳腺及乳腺增生組織;在浸潤性乳腺癌中淋巴結轉移陽性者、C-erbB-2表達陽性者的ERβ陽性表達率明顯高于對照組患者。結論 ERα在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中可能起到促進作用，ERα的陽性表達與一些預后良好因素相關。ERβ可能對維持乳腺組織的正常生理功能起著重要作用，其與某些預后不良因素可能相關。

ERα;ERβ;C-erbB-2;乳腺癌

乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤，是婦女最常見的惡性腫瘤之一。雌激素參與乳腺上皮細胞的生長分化，在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起到重要作用。雌激素通過與雌激素受體(ER)結合形成復合物來發(fā)揮作用。ERα已成為乳腺癌內分泌治療的重要靶點。ERβ與ERα在結構、表達和功能上都存在一定差別，其在乳腺癌的表達變化及其規(guī)律尚存較大爭議，與ERα的關系也未確定。本課題擬探討ERα、ERβ與腫瘤病理參數(shù)和生物學標志物的關系。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 標本來源 選取唐山工人醫(yī)院2004年6月至2008年6月手術切除的石蠟標本100例(其中乳腺癌術前均未經(jīng)任何化療和抗腫瘤治療)，包括浸潤性乳腺癌62例，年齡24～67〔平均(46±20)〕歲，絕經(jīng)前患者29例，絕經(jīng)后33例;組織學類型:浸潤性導管癌44例，浸潤性小葉癌18例;依照國際 TNM分期，Ⅰ/Ⅱ期乳腺癌39例，Ⅲ/Ⅳ期乳腺癌23例;腋窩淋巴結轉移42例，無轉移20例，每側腋窩檢出淋巴結3～24枚，平均每例檢出淋巴結11.8枚。乳腺原位癌8例，年齡28～62〔平均(42±16)〕歲;乳腺增生標本 15例，年齡15～42〔平均(33±12)〕歲。癌旁正常乳腺組織(距癌組織≥4 cm、組織學結構正常)15例，年齡33～60〔平均(52±17)〕歲。所有病例的臨床及病理資料完整，切除標本由兩名病理醫(yī)師做出詳細的病理診斷，包括病灶的大小、病理組織學類型、病理分級、淋巴結轉移情況及規(guī)范的臨床分期(TNM分期)。

1.1.2 主要試劑及來源 鼠抗人ERα單克隆抗體(丹麥Dako公司)，兔抗人ERβ單克隆抗體(美國Santa Cruz公司)，鼠抗人C-erbB-2單克隆抗體(北京中山生物技術公司)。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 免疫組化實驗按試劑盒說明書操作。用試劑盒內已知陽性的乳腺癌切片做 ERα、ERβ、C-erbB-2陽性對照。用已知陽性的乳腺癌切片，以磷酸鹽緩沖液(PBS)代替一抗做空白對照。

1.2.2 形態(tài)觀察與結果測定 ERα陽性細胞標準為細胞核染色，ERβ陽性細胞標準為細胞核或細胞質有染色，C-erbB-2陽性細胞標準為細胞膜染色。在400倍鏡下觀察5個視野，計算陽性腫瘤細胞數(shù)占腫瘤細胞總數(shù)的比例，陽性細胞數(shù)大于10%為陽性。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS10.1統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料采用四格表χ2檢驗;當n≥40但有1≤T＜5時，用校正的χ2檢驗;當n＜40用四格表的確切概率法計算。

2 結果

2.1 ERα、ERβ在正常乳腺組織、乳腺增生、原位癌及浸潤性乳腺癌組織的陽性表達率 與正常乳腺組織〔26.7%(4/15)〕和乳腺增生組織〔26.7%(4/15)〕比較，原位癌〔75.0%(6/8)〕和浸潤性乳腺癌〔59.7%(37/62)〕中ERα表達陽性率明顯升高，有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，原位癌與浸潤性乳腺癌之間比較無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。與正常乳腺組織〔86.7%(13/15)〕和乳腺增生組織〔80.0%(12/15)〕比較，浸潤性乳腺癌〔48.4%(30/62)〕中 ERβ表達的降低有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，原位癌〔62.5%(5/8)〕中ERβ表達的降低無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);原位癌與浸潤性乳腺癌比較，ERβ的降低無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 ERα、ERβ在浸潤性乳腺癌中的表達情況 在浸潤性乳腺癌中，Ⅰ/Ⅱ期患者ERα陽性表達率明顯高于Ⅲ/Ⅳ期患者(P＜0.05)，C-erbB-2陽性者ERα陽性表達率明顯降低(P＜0.01)。浸潤性乳腺癌中ERα陽性表達與是否絕經(jīng)、腫瘤大小、淋巴結有無轉移、組織學分型無關(P＞0.05)。見表1。在浸潤性乳腺癌中ERβ陽性表達與淋巴結轉移陽性(P＜0.05)以及C-erbB-2表達陽性(P＜0.01)呈正相關，差異有統(tǒng)計學意義，而與是否絕經(jīng)、腫瘤大小、組織學類型、臨床分期無明顯相關性(P＞0.05)。見表1。

表1 浸潤性乳腺癌中ERα、ERβ的表達與臨床參數(shù)的關系〔n(%)〕

3 討論

乳腺癌是激素依賴性腫瘤之一，雌激素在其發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。用免疫組化法在正常乳腺上皮中可檢測到少量ERα，幾乎所有導管上皮不典型增生病灶都高表達ERα，大約75%的導管原位癌、90%以上的小葉原位癌、70%的浸潤性乳腺癌病灶中可檢測到明顯升高的ERα，并且表達不存在年齡差異〔1〕。本研究結果顯示原位癌和浸潤性乳腺癌中ERα陽性率明顯高于正常乳腺組織和良性乳腺病變組織。多數(shù)臨床研究結果表明，ERα與腫瘤的組織學分化、臨床分期、癌細胞的增殖活性等密切相關，本課題研究結果顯示早期(Ⅰ/Ⅱ期)患者ERα陽性表達率明顯高于晚期(Ⅲ/Ⅳ期)患者，這與國內學者的研究結果類似〔2〕。有學者認為晚期乳腺癌中ERα表達降低是細胞異型性增生中的一種正常結構的喪失，是細胞去分化的表現(xiàn)，可能與非雌激素依賴性乳腺癌的發(fā)生有關〔3〕。本研究還顯示C-erbB-2陰性患者的ERα陽性表達明顯高于C-erbB-2陽性患者，而C-erbB-2陽性表達是乳腺癌的不良預后因素。以上結果提示乳腺癌患者中ERα的陽性表達與一些預后良好因素相關。

ERβ于1996年被發(fā)現(xiàn)，其在85%正常乳腺上皮中有表達，也是乳腺間質中主要的ER形式〔4〕。有實驗顯示ERβ的表達強度在正常上皮、導管內原位癌、浸潤性導管癌依次減少〔5〕，由此推斷，ERβ可能對維持乳腺組織的正常生理功能起重要作用。本課題結果顯示ERβ在正常乳腺組織、乳腺增生組織、原位癌及浸潤癌中的表達率依次下降;而且ERβ陽性表達與月經(jīng)狀況、腫瘤大小、組織學類型、TNM分期均無明顯關聯(lián)，腋窩淋巴結陽性患者 ERβ陽性率明顯高于淋巴結陰性患者;C-erbB-2陽性患者中ERβ陽性表達率明顯高于C-erbB-2陰性患者，這與某些國外研究結果類似〔6〕，表明其陽性表達可能與一些不良預后因素相關，但還需要更大樣本研究進一步證實。

1 Murphy LC，Simon SL，Parkes A，et al.Altered expression of estrogen receptor coregulators during human breast tumorigenesis〔J〕.Cancer Res，2000;60(22):6266-71.

2 韓 晶，王培軍，湯如勇.雌激素受體亞型在不同乳腺組織中的表達及其與乳腺癌關系的研究〔J〕.同濟大學學報(醫(yī)學版)，2005;26(5):21-4.

3 姜 軍，陳意生，詹新恩.乳腺上皮不典型增生和乳腺癌雌激素受體的變化及其意義〔J〕.第三軍醫(yī)大學學報，1997;19(4):321.

4 Roger P，Sahla M，Makela S，etal.Decreased expression of estrogenreceptor beta protein in proliferative preinvasivemammary tumors〔J〕.Cancer Res，2001;61(6):2537-41.

5 Skliris GP，Munot K，Bell SM，et al.Reduced expression of oestrogen receptorβin invasive breastcancer and its re-expression using DNAmethyl transferase inhibitors in a cell line modle〔J〕.JPathol，2003;201(2):213-20.

6 Litwinink M，F(xiàn)ilas V，Moczko R，et al.Expression of hormone receptors ERα，ERβ and PgR in HER2-positive breast cancers〔C〕.ASCO Meeting Abstracts，2006;24(18):10525.

R737

A

1005-9202(2012)16-3389-02;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.16.011

1 河北聯(lián)合大學病理教研室

曹曉艷(1972-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤放化療臨床研究。

劉 睿(1975-)，女，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤放化療臨床研究。

〔2012-01-26收稿 2012-03-20修回〕

(編輯 袁左鳴)