張曉云 林鈺久

（成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610072）

急性腦梗死（ACI）是嚴(yán)重威脅人類生命和健康的常見病、多發(fā)病，具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高、復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)，是中老年人致死、致殘的主要疾病之一。根據(jù)調(diào)查，腦卒中已連續(xù)5年為我國(guó)人口第2位的死亡原因，同時(shí)也是目前世界人口死亡原因第2位的疾?。?］。20世紀(jì)80年代之后，采用活血化瘀的治法治療ACI成為中醫(yī)藥研究急性腦血管病的熱點(diǎn)之一。同時(shí)也應(yīng)該指出：中醫(yī)藥學(xué)的臨床研究對(duì)方法學(xué)的應(yīng)用仍不夠重視，臨床試驗(yàn)的規(guī)范性也較差，一定程度上影響真實(shí)性和重復(fù)性，研究結(jié)果難以推廣、應(yīng)用［2-5］。本研究對(duì)活血化瘀中藥復(fù)方治療ACI的隨機(jī)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以了解活血化瘀中藥復(fù)方在ACI治療中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 選取隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) （RCT）或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（CCT）。研究對(duì)象年齡、性別不限。急性定義為腦梗死發(fā)病后14 d內(nèi)。診斷符合全國(guó)第4屆腦血管疾病會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)［6］并經(jīng)頭顱CT確診。干預(yù)措施為活血化瘀中藥復(fù)方與安慰劑對(duì)照，活血化瘀中藥復(fù)方加其他治療與單用其他治療對(duì)照?；钛鲋兴帍?fù)方為口服、灌腸、靜脈滴注給藥，療程7～30 d?；钛鲋兴帍?fù)方的界定：文章中明確提出以活血化瘀為主要治法，處方中以活血化瘀中藥為主要組成。

1.2 結(jié)局指標(biāo) 采用下列1項(xiàng)或多項(xiàng)療效判定指標(biāo)的試驗(yàn)均被納入。（1）隨訪期末（至少3個(gè)月）時(shí)病死率、生活質(zhì)量評(píng)價(jià)。（2）隨訪期末神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分變化或神經(jīng)功能缺損改善率。（3）治療期間的病死率。（4）治療結(jié)束時(shí)的神經(jīng)功能缺損變化或神經(jīng)功能缺損改善率。（5）不良反應(yīng)（副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)效應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)）。

1.3 檢索策略 于2012年2月16日計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫(kù) （1978年至2012年2月）、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)（1994年至2012年2月）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（1994年至2012年2月）和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（1994年至2012年2月）。以ACI的不同表述方法（缺血性腦血管病，缺血性卒中，腦梗死，ischemic stroke，acute cerebral infarction等） 作為主題詞、自由詞，運(yùn)用邏輯符、通配符、范圍算符等制定檢索式。手工檢索中醫(yī)類核心期刊：中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志、中醫(yī)雜志、中國(guó)中醫(yī)急癥雜志等雜志，并追蹤檢索論文附錄的參考文獻(xiàn)。向廠家收集未發(fā)表的臨床資料。

1.4 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 按Juni等［7］和 Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)4.2.2版關(guān)于RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：（1）隨機(jī)方法是否正確；（2）是否使用盲法；（3）是否做到分配隱藏；（4）有無失訪或退出，如有失訪或退出時(shí)，是否采用意向治療（ITT）分析。所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿足者，發(fā)生選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、損耗性偏倚和測(cè)量偏倚的可能性最低，評(píng)為A級(jí)；如其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足 （或不清楚），則該研究存在相應(yīng)偏倚的可能性為中等，評(píng)為B級(jí)；如其中任何一條或多條完全不滿足 （未使用或不正確），則該研究存在相應(yīng)偏倚的高度可能性，評(píng)為C級(jí)。由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立檢索并提取資料，意見不一致時(shí)通過討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的RevMan4.2.10軟件做Meta分析。病死率以及治療的有效率等計(jì)數(shù)資料用比值比（OR）或相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為療效分析統(tǒng)計(jì)量；計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差值（WMD）作為療效分析統(tǒng)計(jì)量，二者均以95%CI表示。使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn) （檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05）。經(jīng)檢驗(yàn)無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析，計(jì)算總的OR、RR或WMD值和95%CI。如研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。各個(gè)療效判定指標(biāo)的分析均遵循ITT分析原則，若原始研究未提供ITT分析的統(tǒng)計(jì)資料，則Meta分析仍以符合方案的數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。在計(jì)數(shù)資料的Meta分析中，采用下列方法對(duì)失訪病例進(jìn)行處理：（1）采用失訪者最后一次測(cè)量結(jié)果；（2）假設(shè)所有失訪者均為最壞或最佳結(jié)局；（3）假設(shè)治療組（活血化瘀中藥復(fù)方組）失訪者為最壞結(jié)局而對(duì)照組失訪者為最佳結(jié)局。潛在的發(fā)表偏倚采用“倒漏斗圖”分析。若圖形對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較?。蝗魣D形不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。若各臨床試驗(yàn)提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta分析，則只對(duì)其進(jìn)行描述性的定性分析。如數(shù)據(jù)缺失、不清楚或者表達(dá)方式不符合標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)員盡量與原作者聯(lián)系獲得；對(duì)表述不清或無法分析的數(shù)據(jù)，聯(lián)系到原作者之前不采用。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的特點(diǎn)和質(zhì)量評(píng)價(jià) 初檢共收集到736篇已發(fā)表的活血化瘀中藥復(fù)方用于ACI治療的臨床研究文獻(xiàn)，均為中文。剔除非隨機(jī)對(duì)照、對(duì)照組用藥欠妥、重復(fù)、診斷、療效評(píng)價(jià)等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共717篇；按照本研究組采用的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法最終納入19個(gè)已發(fā)表的研究［8-26］。納入的已發(fā)表研究其他特征如下。納入標(biāo)準(zhǔn)：19項(xiàng)研究全部采用由中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)腦血管病會(huì)議制訂的《神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》。排除標(biāo)準(zhǔn)：12 項(xiàng)研究［10-17，19-21，26］列出病例的排除標(biāo)準(zhǔn)。 組間可比性：6 項(xiàng)研究［9-12，17，21］對(duì)兩組基線情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，有 13 項(xiàng)研究［8，13-16，18-20，22-26］用表列出組間相關(guān)因素的比較，并給出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的分析結(jié)果。不良事件的報(bào)道：1項(xiàng)研究［10］報(bào)道活血化瘀中藥復(fù)方引起1例胃腸反應(yīng)（惡心腹脹），經(jīng)處理后好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)治療；1項(xiàng)研究［25］報(bào)道活血化瘀中藥復(fù)方引起1例頭痛、1例皮膚潮紅、1例消化道癥狀，均在減慢靜脈滴注速度后緩解；5 項(xiàng)研究［11，14，15，17，20］未觀察到不良反應(yīng)，12 項(xiàng)研究［8，9，12-13，16，18-19，21-24，26］未提及不良反應(yīng)的情況。

2.2 臨床療效 1項(xiàng)研究［24］報(bào)道了治療組和對(duì)照組1個(gè)月及3個(gè)月后隨訪生活指數(shù)評(píng)分并給出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的分析結(jié)果，其余18項(xiàng)研究均未隨訪，未報(bào)道遠(yuǎn)期的病死率、致殘率。納入研究中報(bào)道了治療結(jié)束時(shí)的病死率、神經(jīng)功能缺損改善率、肌力改善情況等指標(biāo)。7項(xiàng)研究［10，12-13，15，18，24，25］結(jié)果的數(shù)據(jù)表明治療期間無死亡病例。 7 項(xiàng)研究［9-12，16，21，25］的結(jié)局指標(biāo)為治療 14 d 時(shí)神經(jīng)功能缺損程度分級(jí)。合并上述研究，納入的研究有異質(zhì)性（P=0.57），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，其合并OR為2.78，95%CI［1.79，4.32］，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用活血化瘀中藥復(fù)方后（療程14 d），ACI的神經(jīng)功能缺損改善率可明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001）。見圖1。

圖1 活血化瘀中藥復(fù)方對(duì)ACI神經(jīng)功能缺損程度分級(jí)的影響（療程 14 d）

1項(xiàng)研究［24］的結(jié)局指標(biāo)為治療15 d時(shí)神經(jīng)功能缺損程度分級(jí)，將其與結(jié)局指標(biāo)為治療14 d時(shí)神經(jīng)功能缺損程度分級(jí)的 7 項(xiàng)研究［9-12，16，21，25］合并研究，納入的研究有異質(zhì)性（P=0.66），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，其合并OR 為 2.88，95%CI［1.88，4.41］，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用活血化瘀中藥復(fù)方后 （療程14 d），ACI患者的神經(jīng)功能缺損改善率可明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001）。 見圖 2。

圖2 活血化瘀中藥復(fù)方對(duì)ACI神經(jīng)功能缺損程度分級(jí)的影響（療程 14、15 d）

5 項(xiàng)研究［8，13，19-20，23］的結(jié)局指標(biāo)為治療 28 d 時(shí)神經(jīng)功能缺損程度分級(jí)，合并上述研究，納入的研究無異質(zhì)性（P=0.53），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，其合并OR為4.87，95%CI［3.02，7.86］，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用活血化瘀中藥復(fù)方后 （療程28 d），ACI患者的神經(jīng)功能缺損程度改善率可明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001）。見圖3。

3 項(xiàng)研究［14，17，26］的結(jié)局指標(biāo)為治療 30 d 時(shí)神經(jīng)功能缺損程度分級(jí)，將其與結(jié)局指標(biāo)為治療28 d時(shí)神經(jīng)功能缺損分級(jí)的 5 項(xiàng)研究［8，13，19-20，23］合并研究，納入的研究無異質(zhì)性（P=0.66），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，其合并OR 為 3.99，95%CI［2.71，5.87］，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用活血化瘀中藥復(fù)方后（療程28 d和30 d），ACI患者的神經(jīng)功能缺損改善率可明顯提高。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001）。 見圖 4。

圖3 活血化瘀中藥復(fù)方對(duì)ACI神經(jīng)功能缺損程度分級(jí)的影響（療程 28 d）

圖4 活血化瘀中藥復(fù)方對(duì)ACI神經(jīng)功能缺損程度分級(jí)的影響（療程 28、30 d）

4 項(xiàng)研究［10-12，16］結(jié)局指標(biāo)為 依 據(jù)全 國(guó)第 4 次 腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，合并上述研究，納入的研究有異質(zhì)性（P=0.02），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，其合并WMD為-4.56，95%CI［－6.52，－2.60］，經(jīng)治療后 14d 活血化瘀中藥復(fù)方組缺損評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.00001）。 見圖 5。

圖5 活血化瘀組與對(duì)照組治療14d后的神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分比較

1項(xiàng)研究［8］結(jié)局指標(biāo)參照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，采用尼莫地平方法［（治療前積分–治療后積分）÷治療前積分］×100%?；局斡?5%，顯效≥50%，有效≥20%，無效≤20%，結(jié)果為經(jīng)治療后活血化瘀中藥復(fù)方組評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組［WMD-4.62，95%CI（-7.10，-2.14）］。見圖6。

3 討 論

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，活血化瘀中藥復(fù)方在短期內(nèi)可能有助于改善ACI患者的神經(jīng)功能缺損程度（對(duì)于治療14、28 d活血化瘀中藥復(fù)方組的神經(jīng)功能分級(jí)和對(duì)照組之間有明顯差異），對(duì)于治療期間的神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分活血化瘀中藥復(fù)方組和對(duì)照組之間有明顯差異?；钛鲋兴帍?fù)方用于腦梗死治療的研究設(shè)計(jì)存在以下不足。

3.1 隨訪少 腦卒中患者的自然恢復(fù)過程可持續(xù)到損傷后3個(gè)月以上，因此對(duì)于干預(yù)措施的評(píng)價(jià)應(yīng)至少隨訪3個(gè)月。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的19個(gè)研究只有1個(gè)研究［24］進(jìn)行隨訪，因此無法評(píng)價(jià)活血化瘀中藥復(fù)方對(duì)患者遠(yuǎn)期的神經(jīng)功能恢復(fù)情況和病死率的影響。

3.2 療效判定指標(biāo)不合理 目前腦卒中臨床試驗(yàn)判定療效指標(biāo)大致可分為病理、病損和殘疾、生活能力和殘障、生活質(zhì)量4個(gè)水平。本研究所納入的試驗(yàn)大多選用療程結(jié)束時(shí)的神經(jīng)功能缺損評(píng)分判定療效，屬于病損水平的療效判定指標(biāo)，不能真正反應(yīng)患者的利益。

3.3 隨機(jī)設(shè)計(jì)可能存在問題 只有8個(gè)納入研究［10，12，14，19-20，23-25］提到隨機(jī)如何實(shí)施，其余均未描述，不能排除隨機(jī)方法有誤或不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目赡苄浴?/p>

3.4 全部研究未實(shí)施分配隱藏 有研究顯示，不隱藏分配方案將直接導(dǎo)致選擇性偏倚。

3.5 全部研究未說明是否使用盲法 本評(píng)估納入的各項(xiàng)研究均未采用分配隱藏，均未提及盲法，因此，存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的可能性。

3.6 研究描述失訪、退出、依從性不足 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的19個(gè)研究只有1個(gè)研究［25］報(bào)告退出和失訪，1個(gè)研究［20］報(bào)告依從性，其余研究均未描述。但是從研究數(shù)據(jù)來看，可能未發(fā)生退出與失訪。由于納入文獻(xiàn)極少報(bào)道失訪或退出病例，因此不能將失訪病例計(jì)為治療失敗作敏感性分析，即最差情況演示分析。

根據(jù)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果，活血化瘀中藥復(fù)方在短期內(nèi)可能有助于改善ACI患者的神經(jīng)功能缺損，對(duì)遠(yuǎn)期生存率和神經(jīng)功能缺損的影響尚不清楚?；钛鲋兴帍?fù)方在ACI的應(yīng)用仍需要進(jìn)行大規(guī)模、高質(zhì)量、隨訪時(shí)間足夠的隨機(jī)對(duì)照研究以提供證據(jù)。

圖6 活血化瘀組與對(duì)照組治療后尼莫地平法神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分比較

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