張曉云 林鈺久

（成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610072）

急性腦梗死（ACI）是嚴(yán)重威脅人類生命和健康的常見病、多發(fā)病，具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高、復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)，是中老年人致死、致殘的主要疾病之一。根據(jù)調(diào)查，腦卒中已連續(xù)5年為我國人口第2位的死亡原因，同時(shí)也是目前世界人口死亡原因第2位的疾?。?］。20世紀(jì)80年代之后，采用活血化瘀的治法治療ACI成為中醫(yī)藥研究急性腦血管病的熱點(diǎn)之一。同時(shí)也應(yīng)該指出：中醫(yī)藥學(xué)的臨床研究對方法學(xué)的應(yīng)用仍不夠重視，臨床試驗(yàn)的規(guī)范性也較差，一定程度上影響真實(shí)性和重復(fù)性，研究結(jié)果難以推廣、應(yīng)用［2-5］。本研究對活血化瘀中藥復(fù)方治療ACI的隨機(jī)或半隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，以了解活血化瘀中藥復(fù)方在ACI治療中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 選取隨機(jī)對照試驗(yàn) （RCT）或半隨機(jī)對照試驗(yàn)（CCT）。研究對象年齡、性別不限。急性定義為腦梗死發(fā)病后14 d內(nèi)。診斷符合全國第4屆腦血管疾病會議制定的標(biāo)準(zhǔn)［6］并經(jīng)頭顱CT確診。干預(yù)措施為活血化瘀中藥復(fù)方與安慰劑對照，活血化瘀中藥復(fù)方加其他治療與單用其他治療對照?；钛鲋兴帍?fù)方為口服、灌腸、靜脈滴注給藥，療程7～30 d?；钛鲋兴帍?fù)方的界定：文章中明確提出以活血化瘀為主要治法，處方中以活血化瘀中藥為主要組成。

1.2 結(jié)局指標(biāo) 采用下列1項(xiàng)或多項(xiàng)療效判定指標(biāo)的試驗(yàn)均被納入。（1）隨訪期末（至少3個(gè)月）時(shí)病死率、生活質(zhì)量評價(jià)。（2）隨訪期末神經(jīng)功能缺損程度評分變化或神經(jīng)功能缺損改善率。（3）治療期間的病死率。（4）治療結(jié)束時(shí)的神經(jīng)功能缺損變化或神經(jīng)功能缺損改善率。（5）不良反應(yīng)（副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)效應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)）。

1.3 檢索策略 于2012年2月16日計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫 （1978年至2012年2月）、萬方數(shù)據(jù)庫（1994年至2012年2月）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（1994年至2012年2月）和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（1994年至2012年2月）。以ACI的不同表述方法（缺血性腦血管病，缺血性卒中，腦梗死，ischemic stroke，acute cerebral infarction等） 作為主題詞、自由詞，運(yùn)用邏輯符、通配符、范圍算符等制定檢索式。手工檢索中醫(yī)類核心期刊：中國中西醫(yī)結(jié)合雜志、中醫(yī)雜志、中國中醫(yī)急癥雜志等雜志，并追蹤檢索論文附錄的參考文獻(xiàn)。向廠家收集未發(fā)表的臨床資料。

1.4 資料提取和質(zhì)量評價(jià) 按Juni等［7］和 Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊4.2.2版關(guān)于RCT的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)：（1）隨機(jī)方法是否正確；（2）是否使用盲法；（3）是否做到分配隱藏；（4）有無失訪或退出，如有失訪或退出時(shí)，是否采用意向治療（ITT）分析。所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿足者，發(fā)生選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、損耗性偏倚和測量偏倚的可能性最低，評為A級；如其中任何一條或多條質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足 （或不清楚），則該研究存在相應(yīng)偏倚的可能性為中等，評為B級；如其中任何一條或多條完全不滿足 （未使用或不正確），則該研究存在相應(yīng)偏倚的高度可能性，評為C級。由兩名評價(jià)員獨(dú)立檢索并提取資料，意見不一致時(shí)通過討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的RevMan4.2.10軟件做Meta分析。病死率以及治療的有效率等計(jì)數(shù)資料用比值比（OR）或相對危險(xiǎn)度（RR）作為療效分析統(tǒng)計(jì)量；計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差值（WMD）作為療效分析統(tǒng)計(jì)量，二者均以95%CI表示。使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn) （檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05）。經(jīng)檢驗(yàn)無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析，計(jì)算總的OR、RR或WMD值和95%CI。如研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。各個(gè)療效判定指標(biāo)的分析均遵循ITT分析原則，若原始研究未提供ITT分析的統(tǒng)計(jì)資料，則Meta分析仍以符合方案的數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。在計(jì)數(shù)資料的Meta分析中，采用下列方法對失訪病例進(jìn)行處理：（1）采用失訪者最后一次測量結(jié)果；（2）假設(shè)所有失訪者均為最壞或最佳結(jié)局；（3）假設(shè)治療組（活血化瘀中藥復(fù)方組）失訪者為最壞結(jié)局而對照組失訪者為最佳結(jié)局。潛在的發(fā)表偏倚采用“倒漏斗圖”分析。若圖形對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較?。蝗魣D形不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。若各臨床試驗(yàn)提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta分析，則只對其進(jìn)行描述性的定性分析。如數(shù)據(jù)缺失、不清楚或者表達(dá)方式不符合標(biāo)準(zhǔn)，評價(jià)員盡量與原作者聯(lián)系獲得；對表述不清或無法分析的數(shù)據(jù)，聯(lián)系到原作者之前不采用。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的特點(diǎn)和質(zhì)量評價(jià) 初檢共收集到736篇已發(fā)表的活血化瘀中藥復(fù)方用于ACI治療的臨床研究文獻(xiàn)，均為中文。剔除非隨機(jī)對照、對照組用藥欠妥、重復(fù)、診斷、療效評價(jià)等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共717篇；按照本研究組采用的文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)方法最終納入19個(gè)已發(fā)表的研究［8-26］。納入的已發(fā)表研究其他特征如下。納入標(biāo)準(zhǔn)：19項(xiàng)研究全部采用由中華醫(yī)學(xué)會全國腦血管病會議制訂的《神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)》。排除標(biāo)準(zhǔn)：12 項(xiàng)研究［10-17，19-21，26］列出病例的排除標(biāo)準(zhǔn)。 組間可比性：6 項(xiàng)研究［9-12，17，21］對兩組基線情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，有 13 項(xiàng)研究［8，13-16，18-20，22-26］用表列出組間相關(guān)因素的比較，并給出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的分析結(jié)果。不良事件的報(bào)道：1項(xiàng)研究［10］報(bào)道活血化瘀中藥復(fù)方引起1例胃腸反應(yīng)（惡心腹脹），經(jīng)處理后好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)治療；1項(xiàng)研究［25］報(bào)道活血化瘀中藥復(fù)方引起1例頭痛、1例皮膚潮紅、1例消化道癥狀，均在減慢靜脈滴注速度后緩解；5 項(xiàng)研究［11，14，15，17，20］未觀察到不良反應(yīng)，12 項(xiàng)研究［8，9，12-13，16，18-19，21-24，26］未提及不良反應(yīng)的情況。

2.2 臨床療效 1項(xiàng)研究［24］報(bào)道了治療組和對照組1個(gè)月及3個(gè)月后隨訪生活指數(shù)評分并給出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的分析結(jié)果，其余18項(xiàng)研究均未隨訪，未報(bào)道遠(yuǎn)期的病死率、致殘率。納入研究中報(bào)道了治療結(jié)束時(shí)的病死率、神經(jīng)功能缺損改善率、肌力改善情況等指標(biāo)。7項(xiàng)研究［10，12-13，15，18，24，25］結(jié)果的數(shù)據(jù)表明治療期間無死亡病例。 7 項(xiàng)研究［9-12，16，21，25］的結(jié)局指標(biāo)為治療 14 d 時(shí)神經(jīng)功能缺損程度分級。合并上述研究，納入的研究有異質(zhì)性（P=0.57），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，其合并OR為2.78，95%CI［1.79，4.32］，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用活血化瘀中藥復(fù)方后（療程14 d），ACI的神經(jīng)功能缺損改善率可明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001）。見圖1。

圖1 活血化瘀中藥復(fù)方對ACI神經(jīng)功能缺損程度分級的影響（療程 14 d）

1項(xiàng)研究［24］的結(jié)局指標(biāo)為治療15 d時(shí)神經(jīng)功能缺損程度分級，將其與結(jié)局指標(biāo)為治療14 d時(shí)神經(jīng)功能缺損程度分級的 7 項(xiàng)研究［9-12，16，21，25］合并研究，納入的研究有異質(zhì)性（P=0.66），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，其合并OR 為 2.88，95%CI［1.88，4.41］，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用活血化瘀中藥復(fù)方后 （療程14 d），ACI患者的神經(jīng)功能缺損改善率可明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001）。 見圖 2。

圖2 活血化瘀中藥復(fù)方對ACI神經(jīng)功能缺損程度分級的影響（療程 14、15 d）

5 項(xiàng)研究［8，13，19-20，23］的結(jié)局指標(biāo)為治療 28 d 時(shí)神經(jīng)功能缺損程度分級，合并上述研究，納入的研究無異質(zhì)性（P=0.53），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，其合并OR為4.87，95%CI［3.02，7.86］，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用活血化瘀中藥復(fù)方后 （療程28 d），ACI患者的神經(jīng)功能缺損程度改善率可明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001）。見圖3。

3 項(xiàng)研究［14，17，26］的結(jié)局指標(biāo)為治療 30 d 時(shí)神經(jīng)功能缺損程度分級，將其與結(jié)局指標(biāo)為治療28 d時(shí)神經(jīng)功能缺損分級的 5 項(xiàng)研究［8，13，19-20，23］合并研究，納入的研究無異質(zhì)性（P=0.66），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，其合并OR 為 3.99，95%CI［2.71，5.87］，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用活血化瘀中藥復(fù)方后（療程28 d和30 d），ACI患者的神經(jīng)功能缺損改善率可明顯提高。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001）。 見圖 4。

圖3 活血化瘀中藥復(fù)方對ACI神經(jīng)功能缺損程度分級的影響（療程 28 d）

圖4 活血化瘀中藥復(fù)方對ACI神經(jīng)功能缺損程度分級的影響（療程 28、30 d）

4 項(xiàng)研究［10-12，16］結(jié)局指標(biāo)為 依 據(jù)全 國第 4 次 腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)，合并上述研究，納入的研究有異質(zhì)性（P=0.02），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，其合并WMD為-4.56，95%CI［－6.52，－2.60］，經(jīng)治療后 14d 活血化瘀中藥復(fù)方組缺損評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.00001）。 見圖 5。

圖5 活血化瘀組與對照組治療14d后的神經(jīng)功能缺損程度評分比較

1項(xiàng)研究［8］結(jié)局指標(biāo)參照中華人民共和國衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，采用尼莫地平方法［（治療前積分–治療后積分）÷治療前積分］×100%?；局斡?5%，顯效≥50%，有效≥20%，無效≤20%，結(jié)果為經(jīng)治療后活血化瘀中藥復(fù)方組評分優(yōu)于對照組［WMD-4.62，95%CI（-7.10，-2.14）］。見圖6。

3 討 論

本系統(tǒng)評價(jià)中，活血化瘀中藥復(fù)方在短期內(nèi)可能有助于改善ACI患者的神經(jīng)功能缺損程度（對于治療14、28 d活血化瘀中藥復(fù)方組的神經(jīng)功能分級和對照組之間有明顯差異），對于治療期間的神經(jīng)功能缺損程度評分活血化瘀中藥復(fù)方組和對照組之間有明顯差異。活血化瘀中藥復(fù)方用于腦梗死治療的研究設(shè)計(jì)存在以下不足。

3.1 隨訪少 腦卒中患者的自然恢復(fù)過程可持續(xù)到損傷后3個(gè)月以上，因此對于干預(yù)措施的評價(jià)應(yīng)至少隨訪3個(gè)月。本系統(tǒng)評價(jià)納入的19個(gè)研究只有1個(gè)研究［24］進(jìn)行隨訪，因此無法評價(jià)活血化瘀中藥復(fù)方對患者遠(yuǎn)期的神經(jīng)功能恢復(fù)情況和病死率的影響。

3.2 療效判定指標(biāo)不合理 目前腦卒中臨床試驗(yàn)判定療效指標(biāo)大致可分為病理、病損和殘疾、生活能力和殘障、生活質(zhì)量4個(gè)水平。本研究所納入的試驗(yàn)大多選用療程結(jié)束時(shí)的神經(jīng)功能缺損評分判定療效，屬于病損水平的療效判定指標(biāo)，不能真正反應(yīng)患者的利益。

3.3 隨機(jī)設(shè)計(jì)可能存在問題 只有8個(gè)納入研究［10，12，14，19-20，23-25］提到隨機(jī)如何實(shí)施，其余均未描述，不能排除隨機(jī)方法有誤或不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目赡苄浴?/p>

3.4 全部研究未實(shí)施分配隱藏 有研究顯示，不隱藏分配方案將直接導(dǎo)致選擇性偏倚。

3.5 全部研究未說明是否使用盲法 本評估納入的各項(xiàng)研究均未采用分配隱藏，均未提及盲法，因此，存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測量偏倚的可能性。

3.6 研究描述失訪、退出、依從性不足 本系統(tǒng)評價(jià)納入的19個(gè)研究只有1個(gè)研究［25］報(bào)告退出和失訪，1個(gè)研究［20］報(bào)告依從性，其余研究均未描述。但是從研究數(shù)據(jù)來看，可能未發(fā)生退出與失訪。由于納入文獻(xiàn)極少報(bào)道失訪或退出病例，因此不能將失訪病例計(jì)為治療失敗作敏感性分析，即最差情況演示分析。

根據(jù)本系統(tǒng)評價(jià)的結(jié)果，活血化瘀中藥復(fù)方在短期內(nèi)可能有助于改善ACI患者的神經(jīng)功能缺損，對遠(yuǎn)期生存率和神經(jīng)功能缺損的影響尚不清楚?；钛鲋兴帍?fù)方在ACI的應(yīng)用仍需要進(jìn)行大規(guī)模、高質(zhì)量、隨訪時(shí)間足夠的隨機(jī)對照研究以提供證據(jù)。

圖6 活血化瘀組與對照組治療后尼莫地平法神經(jīng)功能缺損程度評分比較

［1］ 李鐵林，劉亞杰，劉振華.重視缺血性腦血管病的外科與介入治療［J］.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2003，2（1）：6-7.

［2］ Editorial.ManyrandomizedtrailsoftraditionalChinesemedicine existbutarepoorquality［J］.eBMJ，1999，319（7203）：160.

［3］ Vickera A，Coyal N，Hariand R，et al.Do certain countries produce only positive results？A systematic review of controlled trails［J］.Control Clin Trails，1998，19（2）：159.

［4］ 郭新峰，賴世隆.清開靈注射液治療急性中風(fēng)的Meta分析［J］.廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，17（1）：9-14.

［5］ 郭新峰，賴世隆，楊小波，等.中醫(yī)藥治療中風(fēng)研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)［J］.廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，17（1）：15-19.

［6］ 全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會議.腦卒中患者神經(jīng)功能缺損評分標(biāo)準(zhǔn)［J］.中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：381-382.

［7］ Juni P，Altman DG，Eger M.Assessing the quality of controlled clinical trails［J］.BMJ，2001，323（7303）：4246.

［8］ 張倫忠，趙雅麗.化痰活血法治療急性腦梗死92例療效觀察［J］.中國中醫(yī)急癥，2006，15（3）：230-232.

［9］ 譚子虎，涂晉文，董夢久，等.加減承氣湯治療急性腦梗死臨床研究［J］.中國中醫(yī)急癥，2004，13（5）：274-275.

［10］李冬梅，蘇章娥.疏血通注射液治療急性腦梗死的療效觀察［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，15（1）：33-34.

［11］沈勤琴.通心絡(luò)聯(lián)合低分子右旋糖酐治療急性腦梗死的療效觀察［J］.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2007，23（7）：1043.

［12］李建勇，郭夢蓉.五蟲復(fù)元通脈湯治療急性期腦梗死69例［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2006，4（8）：686-688.

［13］劉長杰，趙軍旗，侯學(xué)寨，等.仙方口服液治療腦梗死急性期 88 例臨床觀察［J］.河北中醫(yī)，2005，27（3）：169-170.

［14］李文星，劉建國，丁素銀，等.開竅活血方治療急性腦梗死臨床觀察［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2009，7（7）：32-34.

［15］王蘭桂.腦心通治療亞高原地區(qū)急性缺血性腦血管病的臨床觀察［J］.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2008，14（2）：7.

［16］李王平，付正良.滌痰活血通絡(luò)湯與奧扎格雷鈉聯(lián)用治療急性腦梗死療效觀察［J］.中國中醫(yī)急癥，2008，17（11）：1511-1578.

［17］呂桂鳳.補(bǔ)陽還五湯配合西醫(yī)綜合方法治療急性腦梗死70 例［J］.中醫(yī)藥臨床雜志，2009，21（4）：334-335.

［18］賁立軍，李志勇.步長腦心通治療急性腦梗死療效觀察［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，19（18）：2264.

［19］楊素勤.化瘀通絡(luò)方治療瘀血阻絡(luò)型急性腦梗塞臨床研究［J］.中醫(yī)學(xué)報(bào)，2011，26（7）：863-864.

［20］張?zhí)?化瘀通絡(luò)湯聯(lián)合西藥治療氣滯血瘀型急性腦梗死43 例［J］.河南中醫(yī)，2011，31（10）：1164-1165.

［21］高曉峰，鄒怡，周德生，等.加減通竅活血湯治療急性腦梗死 60 例臨床觀察［J］.實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2009，9（4）：13-15.

［22］蔡美琴，周蓉靖，楊堅(jiān)偉.腦心通膠囊治療急性腦梗死40例［J］.浙江中醫(yī)雜志，2009，44（1）：74.

［23］陳冬來.通竅如神湯治療急性腦梗死40例臨床觀察［J］.中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，15（12）：22-24.

［24］霍巖.通心絡(luò)膠囊治療急性腦梗死療效觀察［J］.中華全科醫(yī)學(xué)，2009，7（3）：288.

［25］李秀華，劉俊芳.中西醫(yī)結(jié)合治療急性腦梗死81例療效觀察［J］.山西中醫(yī)，2010，26（2）：24.

［26］方針.逐瘀通脈膠囊對急性腦梗死患者臨床及血脂水平的影響［J］.中國醫(yī)藥指南，2011，9（7）：122-123.