張曉云 林鈺久

（成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，四川 成都 610072）

急性腦梗死（ACI）是嚴重威脅人類生命和健康的常見病、多發(fā)病，具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高、復發(fā)率高等特點，是中老年人致死、致殘的主要疾病之一。根據(jù)調查，腦卒中已連續(xù)5年為我國人口第2位的死亡原因，同時也是目前世界人口死亡原因第2位的疾?。?］。20世紀80年代之后，采用活血化瘀的治法治療ACI成為中醫(yī)藥研究急性腦血管病的熱點之一。同時也應該指出：中醫(yī)藥學的臨床研究對方法學的應用仍不夠重視，臨床試驗的規(guī)范性也較差，一定程度上影響真實性和重復性，研究結果難以推廣、應用［2-5］。本研究對活血化瘀中藥復方治療ACI的隨機或半隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價，以了解活血化瘀中藥復方在ACI治療中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準 選取隨機對照試驗 （RCT）或半隨機對照試驗（CCT）。研究對象年齡、性別不限。急性定義為腦梗死發(fā)病后14 d內。診斷符合全國第4屆腦血管疾病會議制定的標準［6］并經頭顱CT確診。干預措施為活血化瘀中藥復方與安慰劑對照，活血化瘀中藥復方加其他治療與單用其他治療對照?；钛鲋兴帍头綖榭诜?、灌腸、靜脈滴注給藥，療程7～30 d?；钛鲋兴帍头降慕缍ǎ何恼轮忻鞔_提出以活血化瘀為主要治法，處方中以活血化瘀中藥為主要組成。

1.2 結局指標 采用下列1項或多項療效判定指標的試驗均被納入。（1）隨訪期末（至少3個月）時病死率、生活質量評價。（2）隨訪期末神經功能缺損程度評分變化或神經功能缺損改善率。（3）治療期間的病死率。（4）治療結束時的神經功能缺損變化或神經功能缺損改善率。（5）不良反應（副作用、毒性反應、變態(tài)反應、后遺效應、繼發(fā)效應、特異質反應）。

1.3 檢索策略 于2012年2月16日計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻光盤數(shù)據(jù)庫 （1978年至2012年2月）、萬方數(shù)據(jù)庫（1994年至2012年2月）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（1994年至2012年2月）和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（1994年至2012年2月）。以ACI的不同表述方法（缺血性腦血管病，缺血性卒中，腦梗死，ischemic stroke，acute cerebral infarction等） 作為主題詞、自由詞，運用邏輯符、通配符、范圍算符等制定檢索式。手工檢索中醫(yī)類核心期刊：中國中西醫(yī)結合雜志、中醫(yī)雜志、中國中醫(yī)急癥雜志等雜志，并追蹤檢索論文附錄的參考文獻。向廠家收集未發(fā)表的臨床資料。

1.4 資料提取和質量評價 按Juni等［7］和 Cochrane系統(tǒng)評價手冊4.2.2版關于RCT的質量評價標準進行文獻質量評價：（1）隨機方法是否正確；（2）是否使用盲法；（3）是否做到分配隱藏；（4）有無失訪或退出，如有失訪或退出時，是否采用意向治療（ITT）分析。所有質量標準均滿足者，發(fā)生選擇性偏倚、實施偏倚、損耗性偏倚和測量偏倚的可能性最低，評為A級；如其中任何一條或多條質量評價標準僅部分滿足 （或不清楚），則該研究存在相應偏倚的可能性為中等，評為B級；如其中任何一條或多條完全不滿足 （未使用或不正確），則該研究存在相應偏倚的高度可能性，評為C級。由兩名評價員獨立檢索并提取資料，意見不一致時通過討論解決。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的RevMan4.2.10軟件做Meta分析。病死率以及治療的有效率等計數(shù)資料用比值比（OR）或相對危險度（RR）作為療效分析統(tǒng)計量；計量資料采用加權均數(shù)差值（WMD）作為療效分析統(tǒng)計量，二者均以95%CI表示。使用χ2檢驗進行異質性檢驗 （檢驗水準為α=0.05）。經檢驗無異質性，采用固定效應模型進行數(shù)據(jù)合并分析，計算總的OR、RR或WMD值和95%CI。如研究間存在統(tǒng)計學異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析。各個療效判定指標的分析均遵循ITT分析原則，若原始研究未提供ITT分析的統(tǒng)計資料，則Meta分析仍以符合方案的數(shù)據(jù)為準。在計數(shù)資料的Meta分析中，采用下列方法對失訪病例進行處理：（1）采用失訪者最后一次測量結果；（2）假設所有失訪者均為最壞或最佳結局；（3）假設治療組（活血化瘀中藥復方組）失訪者為最壞結局而對照組失訪者為最佳結局。潛在的發(fā)表偏倚采用“倒漏斗圖”分析。若圖形對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較??；若圖形不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。若各臨床試驗提供的數(shù)據(jù)不能進行Meta分析，則只對其進行描述性的定性分析。如數(shù)據(jù)缺失、不清楚或者表達方式不符合標準，評價員盡量與原作者聯(lián)系獲得；對表述不清或無法分析的數(shù)據(jù)，聯(lián)系到原作者之前不采用。

2 結 果

2.1 納入研究的特點和質量評價 初檢共收集到736篇已發(fā)表的活血化瘀中藥復方用于ACI治療的臨床研究文獻，均為中文。剔除非隨機對照、對照組用藥欠妥、重復、診斷、療效評價等不符合納入標準的文獻共717篇；按照本研究組采用的文獻質量評價方法最終納入19個已發(fā)表的研究［8-26］。納入的已發(fā)表研究其他特征如下。納入標準：19項研究全部采用由中華醫(yī)學會全國腦血管病會議制訂的《神經功能缺損程度評分標準》。排除標準：12 項研究［10-17，19-21，26］列出病例的排除標準。 組間可比性：6 項研究［9-12，17，21］對兩組基線情況進行了統(tǒng)計學分析，有 13 項研究［8，13-16，18-20，22-26］用表列出組間相關因素的比較，并給出統(tǒng)計學差異的分析結果。不良事件的報道：1項研究［10］報道活血化瘀中藥復方引起1例胃腸反應（惡心腹脹），經處理后好轉，不影響繼續(xù)治療；1項研究［25］報道活血化瘀中藥復方引起1例頭痛、1例皮膚潮紅、1例消化道癥狀，均在減慢靜脈滴注速度后緩解；5 項研究［11，14，15，17，20］未觀察到不良反應，12 項研究［8，9，12-13，16，18-19，21-24，26］未提及不良反應的情況。

2.2 臨床療效 1項研究［24］報道了治療組和對照組1個月及3個月后隨訪生活指數(shù)評分并給出統(tǒng)計學差異的分析結果，其余18項研究均未隨訪，未報道遠期的病死率、致殘率。納入研究中報道了治療結束時的病死率、神經功能缺損改善率、肌力改善情況等指標。7項研究［10，12-13，15，18，24，25］結果的數(shù)據(jù)表明治療期間無死亡病例。 7 項研究［9-12，16，21，25］的結局指標為治療 14 d 時神經功能缺損程度分級。合并上述研究，納入的研究有異質性（P=0.57），采用隨機效應模型，其合并OR為2.78，95%CI［1.79，4.32］，在常規(guī)治療的基礎上應用活血化瘀中藥復方后（療程14 d），ACI的神經功能缺損改善率可明顯提高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.00001）。見圖1。

圖1 活血化瘀中藥復方對ACI神經功能缺損程度分級的影響（療程 14 d）

1項研究［24］的結局指標為治療15 d時神經功能缺損程度分級，將其與結局指標為治療14 d時神經功能缺損程度分級的 7 項研究［9-12，16，21，25］合并研究，納入的研究有異質性（P=0.66），采用隨機效應模型，其合并OR 為 2.88，95%CI［1.88，4.41］，在常規(guī)治療的基礎上應用活血化瘀中藥復方后 （療程14 d），ACI患者的神經功能缺損改善率可明顯提高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.00001）。 見圖 2。

圖2 活血化瘀中藥復方對ACI神經功能缺損程度分級的影響（療程 14、15 d）

5 項研究［8，13，19-20，23］的結局指標為治療 28 d 時神經功能缺損程度分級，合并上述研究，納入的研究無異質性（P=0.53），采用隨機效應模型，其合并OR為4.87，95%CI［3.02，7.86］，在常規(guī)治療的基礎上應用活血化瘀中藥復方后 （療程28 d），ACI患者的神經功能缺損程度改善率可明顯提高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.00001）。見圖3。

3 項研究［14，17，26］的結局指標為治療 30 d 時神經功能缺損程度分級，將其與結局指標為治療28 d時神經功能缺損分級的 5 項研究［8，13，19-20，23］合并研究，納入的研究無異質性（P=0.66），采用隨機效應模型，其合并OR 為 3.99，95%CI［2.71，5.87］，在常規(guī)治療的基礎上應用活血化瘀中藥復方后（療程28 d和30 d），ACI患者的神經功能缺損改善率可明顯提高。差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.00001）。 見圖 4。

圖3 活血化瘀中藥復方對ACI神經功能缺損程度分級的影響（療程 28 d）

圖4 活血化瘀中藥復方對ACI神經功能缺損程度分級的影響（療程 28、30 d）

4 項研究［10-12，16］結局指標為 依 據(jù)全 國第 4 次 腦血管病學術會議通過的腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準，合并上述研究，納入的研究有異質性（P=0.02），采用隨機效應模型，其合并WMD為-4.56，95%CI［－6.52，－2.60］，經治療后 14d 活血化瘀中藥復方組缺損評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.00001）。 見圖 5。

圖5 活血化瘀組與對照組治療14d后的神經功能缺損程度評分比較

1項研究［8］結局指標參照中華人民共和國衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》相關標準，采用尼莫地平方法［（治療前積分–治療后積分）÷治療前積分］×100%?；局斡?5%，顯效≥50%，有效≥20%，無效≤20%，結果為經治療后活血化瘀中藥復方組評分優(yōu)于對照組［WMD-4.62，95%CI（-7.10，-2.14）］。見圖6。

3 討 論

本系統(tǒng)評價中，活血化瘀中藥復方在短期內可能有助于改善ACI患者的神經功能缺損程度（對于治療14、28 d活血化瘀中藥復方組的神經功能分級和對照組之間有明顯差異），對于治療期間的神經功能缺損程度評分活血化瘀中藥復方組和對照組之間有明顯差異。活血化瘀中藥復方用于腦梗死治療的研究設計存在以下不足。

3.1 隨訪少 腦卒中患者的自然恢復過程可持續(xù)到損傷后3個月以上，因此對于干預措施的評價應至少隨訪3個月。本系統(tǒng)評價納入的19個研究只有1個研究［24］進行隨訪，因此無法評價活血化瘀中藥復方對患者遠期的神經功能恢復情況和病死率的影響。

3.2 療效判定指標不合理 目前腦卒中臨床試驗判定療效指標大致可分為病理、病損和殘疾、生活能力和殘障、生活質量4個水平。本研究所納入的試驗大多選用療程結束時的神經功能缺損評分判定療效，屬于病損水平的療效判定指標，不能真正反應患者的利益。

3.3 隨機設計可能存在問題 只有8個納入研究［10，12，14，19-20，23-25］提到隨機如何實施，其余均未描述，不能排除隨機方法有誤或不嚴謹?shù)目赡苄浴?/p>

3.4 全部研究未實施分配隱藏 有研究顯示，不隱藏分配方案將直接導致選擇性偏倚。

3.5 全部研究未說明是否使用盲法 本評估納入的各項研究均未采用分配隱藏，均未提及盲法，因此，存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚的可能性。

3.6 研究描述失訪、退出、依從性不足 本系統(tǒng)評價納入的19個研究只有1個研究［25］報告退出和失訪，1個研究［20］報告依從性，其余研究均未描述。但是從研究數(shù)據(jù)來看，可能未發(fā)生退出與失訪。由于納入文獻極少報道失訪或退出病例，因此不能將失訪病例計為治療失敗作敏感性分析，即最差情況演示分析。

根據(jù)本系統(tǒng)評價的結果，活血化瘀中藥復方在短期內可能有助于改善ACI患者的神經功能缺損，對遠期生存率和神經功能缺損的影響尚不清楚?；钛鲋兴帍头皆贏CI的應用仍需要進行大規(guī)模、高質量、隨訪時間足夠的隨機對照研究以提供證據(jù)。

圖6 活血化瘀組與對照組治療后尼莫地平法神經功能缺損程度評分比較

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