王 英綜述 黃麗麗審校

1.浙江省義烏市計(jì)劃生育指導(dǎo)站(322000);2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院計(jì)劃生育科

米非司酮配伍米索前列醇用于終止早孕的方法在全世界范圍內(nèi)得到了廣泛的應(yīng)用，獲得了很好的臨床效果，近幾年來(lái)被逐漸應(yīng)用于妊娠時(shí)間更長(zhǎng)的婦女流產(chǎn)。本文就米非司酮配伍米索前列醇用于終止早期及中期妊娠的作用機(jī)制、臨床有效性及安全性等加以綜述。

1 米非司酮的作用機(jī)制

1.1 抗早孕的機(jī)制

1.1.1 對(duì)子宮內(nèi)膜和平滑肌的作用 由于子宮內(nèi)膜富含雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)，有研究發(fā)現(xiàn)，米非司酮抗早孕與子宮內(nèi)膜中的ER、PR之間聯(lián)系密切。但顧向應(yīng)等［1］在研究米非司酮對(duì)早孕子宮蛻膜中類固醇受體表達(dá)發(fā)現(xiàn)，米非司酮對(duì)PR、ER的表達(dá)無(wú)影響，而對(duì)蛻膜間質(zhì)中糖皮質(zhì)激素受體(GR)的表達(dá)有抑制作用，此抑制作用可能也是米非司酮抗早孕的作用機(jī)理之一。提示米非司酮在受體水平的調(diào)控是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，有待進(jìn)一步研究。米非司酮通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合PR，拮抗孕激素的活性，阻斷孕激素對(duì)前列腺素脫氫酶(PGDH)的調(diào)控，使PGDH活性下降，干擾其對(duì)前列腺素(PG)的分解代謝，提高子宮平滑肌對(duì)外源性PG的敏感性，同時(shí)刺激內(nèi)源性PG合成，誘發(fā)子宮平滑肌收縮，從而誘發(fā)流產(chǎn)。但米非司酮激發(fā)的PG作用較弱，單獨(dú)使用，即使加大劑量到1 00mg，完全流產(chǎn)率也只有60% ～80%。只有配合使用外源性PG，才能大大增強(qiáng)抗早孕的效果。

1.1.2 對(duì)子宮頸的作用 早孕時(shí)宮頸中膠原組織很豐富，孕酮能抑制宮頸膠原纖維的分解，使宮頸處于緊閉狀態(tài)。米非司酮的抗孕酮作用使宮頸膠原纖維合成減弱，分解加強(qiáng)，宮頸軟化擴(kuò)張;使PGDH的活性受到抑制，降低PG的降解，導(dǎo)致內(nèi)源性PG升高，通過(guò)PG受體或激活宮頸膠原纖維酶，使宮頸結(jié)締組織中膠原纖維降解，在短時(shí)間使宮頸軟化，促使宮頸成熟擴(kuò)張。

1.1.3 對(duì)絨毛組織的影響 有關(guān)米非司酮是否直接作用于絨毛，文獻(xiàn)報(bào)道不一。楊雪峰等［2］研究證實(shí)，正常早孕絨毛中存在ER、PR，推測(cè)米非司酮可能影響絨毛細(xì)胞內(nèi)分泌激素之間的平衡，使絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞變性、壞死而發(fā)生流產(chǎn)。在研究米非司酮作用于人胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞和蛻膜細(xì)胞的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)時(shí)發(fā)現(xiàn)，米非司酮可以阻斷滋養(yǎng)細(xì)胞從G0、G1期發(fā)展到S期，阻礙細(xì)胞增生，且對(duì)絨毛細(xì)胞的作用較蛻膜細(xì)胞更強(qiáng)，使絨毛及蛻膜組織發(fā)生廣泛的細(xì)胞變形、壞死，表現(xiàn)出一種自噬性凋亡傾向，說(shuō)明米非司酮可以通過(guò)誘導(dǎo)絨毛和蛻膜細(xì)胞過(guò)早過(guò)多地凋亡來(lái)終止早孕。但Shi等［3］從蛻膜和絨毛中PR含量及米非司酮作用后的變化推測(cè)，米非司酮對(duì)絨毛無(wú)作用。

1.2 抗中孕的機(jī)制

與抗早孕機(jī)制研究相比，對(duì)米非司酮在抗中孕中的作用機(jī)制研究甚少。由于米非司酮可通過(guò)胎盤，目前研究最多的是米非司酮對(duì)胎盤的影響。米非司酮使胎盤絨毛的數(shù)量和面積減少，而纖維化絨毛增加，損害絨毛血管內(nèi)皮細(xì)胞，合體滋養(yǎng)細(xì)胞變性，尤其微絨毛損害嚴(yán)重，使胎盤功能受損，無(wú)法繼續(xù)妊娠。李華萍等［4］發(fā)現(xiàn)米非司酮可對(duì)中期引產(chǎn)胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞、間質(zhì)微血管、蛻膜細(xì)胞、顆粒細(xì)胞產(chǎn)生較明顯的影響，使妊娠不能繼續(xù)。因此，在米非司酮抗中孕的機(jī)制中，除了存在類似于抗早孕的機(jī)制外，是否還有其他特殊的機(jī)制仍有待研究。

2 米索前列醇的作用機(jī)理

PG對(duì)妊娠期子宮平滑肌有很強(qiáng)的收縮作用，主要是通過(guò)興奮子宮肌層，刺激子宮內(nèi)源性PG上升，引起類似正常分娩時(shí)的規(guī)律宮縮。同時(shí)由于PG刺激子宮頸纖維細(xì)胞，使膠原酶及彈性蛋白酶對(duì)宮頸膠原加速分解，也可能由于子宮頸的彈性蛋白酶及氨基葡萄糖聚多酶的變異，改變了膠原纖維的排列，使其間隙擴(kuò)大，致宮頸松弛擴(kuò)張，使妊娠物排出。

3 臨床應(yīng)用進(jìn)展

3.1 終止49d內(nèi)妊娠

米非司酮配伍米索前列醇用于終止49d以內(nèi)早孕的方法已非常成熟，為多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)使用。如美國(guó)藥物流產(chǎn)方案為:口服米非司酮600mg，36～48h后口服米索前列醇400μg，60% ～70%的孕囊在4h內(nèi)排出，90%在24h內(nèi)排出。但由于米非司酮的用量較大，副反應(yīng)發(fā)生率較高，因此許多臨床研究在原有方案基礎(chǔ)上，減少米非司酮?jiǎng)┝恳越档透狈磻?yīng)的發(fā)生。國(guó)外研究已證實(shí)，將米非司酮由600mg減少到200mg并不影響流產(chǎn)效果，反而減少了惡心、嘔吐及月經(jīng)延遲等副反應(yīng)的發(fā)生［5］。Jerbi等［6］將米非司酮100mg配伍米索前列醇400μg用于終止早孕，流產(chǎn)成功率為94.4%，提示米非司酮用藥劑量降到100mg仍然有效。但當(dāng)進(jìn)一步減少到50mg后，其流產(chǎn)效果明顯下降［7］。

國(guó)內(nèi)服藥方案為:①頓服法，用藥第l天頓服米非司酮200mg，36～48h后加用米索前列醇600μg。②分服法，用藥第l天晨服米非司酮50mg，8～12h后再服25mg;次日早晚各服米非司酮25mg;第3天晨7時(shí)服米非司酮25mg，lh后加服米索前列醇600μg。這兩種方法簡(jiǎn)單、安全，有效率在93% ～95%以上，深受早孕婦女的青睞，被廣泛應(yīng)用于臨床。

3.2 終止8～16周妊娠

隨著妊娠49d以內(nèi)藥物流產(chǎn)技術(shù)的日益成熟，人們嘗試將它們用于終止 ＞49d的妊娠。Von Hertzen等［8］觀察了3 005例妊娠63d以內(nèi)的婦女，她們服用米非司酮200mg配伍米索前列醇400μg和800μg舌下給藥或陰道用藥，完全流產(chǎn)率分別為90.5%和94.2%。L?keland等［9］將米非司酮200mg配伍米索前列醇800μg陰道用藥用于終止63～90d妊娠，完全流產(chǎn)率達(dá)91.7%，且91.0%的對(duì)象非常愿意使用該方法終止妊娠。1999年在上海市進(jìn)行了藥物終止10～16周妊娠的大樣本多中心研究［10］，比較了米非司酮150mg與200mg兩個(gè)劑量分別配伍口服與陰道放置兩種給藥途徑的米索前列醇的流產(chǎn)效果，發(fā)現(xiàn)米索前列醇陰道給藥組流產(chǎn)成功率較高，副反應(yīng)較小。劉文蘭等［11］采用米非司酮配伍米索前列醇終止8～l4周妊娠取得了滿意的效果，有效率達(dá)96.76%。徐燕等［12］報(bào)道了米非司酮100mg連服2d，再口服米索前列醇600μg用于終止10～16周妊娠，完全流產(chǎn)率達(dá)90.04%，認(rèn)為幾乎可代替?zhèn)鹘y(tǒng)的鉗刮術(shù)。說(shuō)明藥物流產(chǎn)應(yīng)用于終止8～16周的妊娠是有效且可接受的，但藥物的最佳劑量與給藥途徑有待進(jìn)一步探討。

3.3 終止＞16周妊娠

中期引產(chǎn)約占所有流產(chǎn)的10% ～15%，常用的手術(shù)方法并發(fā)癥多、風(fēng)險(xiǎn)大，人們希望能用藥物方法終止中期妊娠。Lee等［13］認(rèn)為可推薦的用法是:米非司酮200mg口服，36～48h后陰道放置米索前列醇800μg，必要時(shí)隔3h重復(fù)米索前列醇400μg 1次，最多4次。鄧明艷［14］觀察了米非司酮聯(lián)合米索前列醇用于引產(chǎn)的臨床效果，結(jié)果成功率為91.4%。Lalitkumar等［15］等回顧了10年的文獻(xiàn)，大部分學(xué)者認(rèn)為米非司酮配伍米索前列醇的藥物引產(chǎn)方法效果是肯定的、有效的，但與手術(shù)引產(chǎn)方法比較，兩者各有利弊，存有爭(zhēng)議，尤其是對(duì)疼痛的管理和瘢痕子宮引產(chǎn)的安全性問(wèn)題，仍缺乏相關(guān)資料。因此，對(duì)藥物終止中期妊娠尚需進(jìn)一步研究來(lái)指導(dǎo)臨床制定規(guī)范。

4 有待解決的幾個(gè)問(wèn)題

4.1 米索前列醇與米非司酮用藥間隔

米索前列醇與米非司酮用藥間隔時(shí)間多控制在36～48h?？s短兩藥的用藥間隔能否提高藥物流產(chǎn)的成功率，減少副反應(yīng)，提高早孕婦女對(duì)藥物流產(chǎn)的接受率是目前研究的熱點(diǎn)之一。Bracken等［16］發(fā)現(xiàn)口服米非司酮后24～48h配伍米索前列醇對(duì)于孕3個(gè)月內(nèi)的流產(chǎn)具有較好的效果。Creinin等［17］比較了1 080例早孕婦女口服米非司酮200mg 6～8h和24h后分別陰道放置米索前列醇800μg的流產(chǎn)效果，兩組無(wú)明顯差異，表明兩藥間隔最短可縮至6h。Creinin等［18］又研究了將米非司酮與米索前列醇同時(shí)用藥，其完全流產(chǎn)率(95.1%)與用藥間隔為24h所達(dá)到的完全流產(chǎn)率(96.9%)相似。但Chai等［19］將米非司酮與米索前列醇同時(shí)用藥或間隔36～48h用于終止12～24周妊娠，結(jié)果成功率為91.5%和100.0%，說(shuō)明同時(shí)用藥組效果低于間隔用藥組。

4.2 米索前列醇的給藥方法

米索前列醇的給藥方法有口腔給藥(口服/含服/舌下)，陰道放置及兩者結(jié)合應(yīng)用，直腸給藥等方法。1993年 Bugalho等［20］首次報(bào)道僅以米索前列醇陰道用藥誘導(dǎo)妊娠11周后流產(chǎn)，流產(chǎn)成功率達(dá)91%。Ganguly等［21］發(fā)現(xiàn)舌下給藥優(yōu)于口服和陰道給藥。Raghavan等［22］比較了含服和舌下給藥分別用于停經(jīng)＞63d的婦女發(fā)現(xiàn)，兩者同樣有效。Von Hertzen等［8］則發(fā)現(xiàn)舌下給藥和陰道用藥效果相似，但陰道用藥副作用相對(duì)較小。米索前列醇直腸給藥臨床多用于防治產(chǎn)后出血，也有學(xué)者將此法用于終止中期妊娠引產(chǎn)，發(fā)現(xiàn)與陰道給藥效果相當(dāng)［23］。但由于缺乏米索前列醇陰道給藥和直腸給藥的相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，致使這種局部用藥的方法還不能全面推廣使用，尚需進(jìn)一步的臨床研究。

4.3 藥物流產(chǎn)后子宮異常出血

藥物流產(chǎn)后陰道流血量過(guò)多、出血時(shí)間過(guò)長(zhǎng)是藥物流產(chǎn)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，一直是困擾臨床的問(wèn)題，而且缺乏有效的藥物治療方法。國(guó)外文獻(xiàn)提出藥物流產(chǎn)后陰道流血超過(guò)15d即為出血時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，陰道流血短時(shí)間內(nèi)≥200ml為陰道流血過(guò)多。桑國(guó)衛(wèi)等［24］進(jìn)行的一項(xiàng)多中心大規(guī)模引入性臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，早孕藥物流產(chǎn)平均出血時(shí)間為14.1±8.5d，出血時(shí)間短者2～5d，長(zhǎng)者達(dá)30d以上，個(gè)別病例長(zhǎng)達(dá)60d以上，嚴(yán)重者可發(fā)生大出血甚至失血性休克，需要接受輸血治療。因此，藥物流產(chǎn)后子宮異常出血是目前急需解決的研究課題之一。

4.4 并發(fā)癥

少數(shù)可發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，如皮膚發(fā)紅、發(fā)癢、蕁麻疹樣改變，嚴(yán)重者發(fā)生過(guò)敏性休克、喉頭水腫等危及生命。Meites等［25］報(bào)道了數(shù)例采用口服米非司酮配伍米索前列醇陰道用藥終止早孕發(fā)生雙酶梭狀芽胞桿菌感染死亡的病例。藥物流產(chǎn)后有發(fā)生妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)［26，27］，若藥物流產(chǎn)后陰道流血不止，動(dòng)態(tài)觀察人絨毛膜促性腺激素呈持續(xù)升高，應(yīng)警惕該病的發(fā)生。臺(tái)灣中醫(yī)藥大學(xué)報(bào)道了1例口服米非司酮200mg后出現(xiàn)持續(xù)性頭暈、頭痛、嘔吐、誘發(fā)血栓形成性血小板減少性紫癜致死的病例［28］。這些并發(fā)癥雖然少見(jiàn)，但不容忽視。

5 結(jié)語(yǔ)

米非司酮配伍米索前列醇終止早期和中期妊娠的作用機(jī)制已涉及多個(gè)方面，臨床應(yīng)用范圍也在不斷延伸和擴(kuò)大，尤其是對(duì)妊娠＞49d和中期妊娠婦女的藥物流產(chǎn)有效性和安全性的研究一直是備受關(guān)注的話題。對(duì)兩者的最低有效劑量及最佳給藥間隔，目前已有多種用藥方案正在研究中，但兩者用藥間隔方面的研究尚未形成統(tǒng)一的定論，還需要進(jìn)一步臨床研究，為制定更簡(jiǎn)便、有效、安全的藥物流產(chǎn)方案提供充足的理論依據(jù)。

1 顧向應(yīng)，李麗，范慶春，等.早孕藥物流產(chǎn)時(shí)米非司酮?jiǎng)┝亢筒煌饔脮r(shí)間對(duì)蛻膜類固醇受體表達(dá)的影響［J］.生殖與避孕，2008，28(8):467-470.

2 楊雪峰，任芬若，翟子江，等.米非司酮抗早孕絨毛及蛻膜中雌、孕激素受體的免疫組化研究［J］.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2000，9(5):357.

3 Shi WL，Wan JD，F(xiàn)u Y，et al.Estrogen and progesterone receptor in human deciduas after RU486 treatment［J］.Fertril Steril ，1993，60:69-74.

4 李華萍，陳雪紅，王英元.米非司酮中期引產(chǎn)胎盤的病理學(xué)研究［J］.山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，33(1):24-27.

5 Lievre M，Sitruk-Ware R.Meta-analysis of 200 or 600 mg mifepristone in association with two prostaglandins for termination of early pregnancy［J］.Contraception，2009，80(1):95-100.

6 Jerbi M，Hidar S，Sahraoui W，et al.Mifepristone 100mg for early medical abortion［J］.Gynecol Obstet Biol Reprod，2005，34(3):257-261.

7 World Health Organization.Task force on post-ovulatory methods of fertility regulation.Lowering the doses of mifepristone and gemeprost for early abortion:3 randomised controlled trial［J］.Br J Obstet Gynaecol，2001，108(7):738-742.

8 Von Hertzen H，Huong NT，Piaggio G，et al.Misoprostol dose and route after mifepristone for early medical abortion:a randomised controlled noninferiority trial［J］.BJOG，2010，117(10):1186-1196.

9 L?keland M，Iversen OE，Dahle GS，et al.Medical abortion at 63 to 90 days of gestation［J］.Obstet Gynecol，2010，115(5):962-968.

10 上海市藥物終止10-16周妊娠協(xié)作組.米非司酮配伍米索前列醇終止10-16周妊娠臨床多中心隨機(jī)比較性研究［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，1999，34(5):268.

11 劉文蘭，林菲，鄭少珍.米非司酮配伍米索前列醇終止妊娠8-1 4周的臨床分析［J］.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4(16):113-114.

12 徐燕，黃卓敏，黎穎雄，等.米非司酮配伍米索前列醇終止妊娠臨床研究［J］.基層醫(yī)學(xué)論壇，2008，12(3):212-213.

13 Lee VC，Ng EH，Ho PC.Issues in second trimester induced abortion(medical/surgical methods)［J］.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2010 ，24(4):517-527.

14 鄧明艷.米非司酮聯(lián)合米索前列醇在中期妊娠引產(chǎn)中的應(yīng)用研究［J］.臨床合理用藥，2010，3(14):72-73.

15 Lalitkumar S，Bygdeman M，Gemzell-Danielsson K.Mid-trimester induced abortion:a review［J］.Hum Reprod Update，2007，13(1):37-52.

16 Bracken H，Ngoc NT，Schaff E，et al.Mifeoristone followed in 24 hours to 48 hours by misoprotol for late first-trimester abortion［J］.Obstet Gynecol，2007，109(4):890-901.

17 Creinin MD，F(xiàn)ox MC，Teal S，et al.A Randomized comparison of misoprostol 6 to 8 hours versus 24 hours after mifepristone for abortion ［J］.Obstet Gynecol，2004，103(5):851-859.

18 Creinin MD，Schreiber CA，Bednarek P，et al.Mifepristone and misoprostol administered simultaneously versus 24 hours apart for abortion:a randomized controlled trial［J］.Obstet Gynecol，2007，109(4):885-894.

19 Chai J，Tang OS，Hong QQ，et al.A randomized trial to compare two dosing intervals of misoprostol following mifepristone administration in second trimester medical abortion［J］.Hum Reprod，2009，24(2):320-324.

20 Bugalho A，Cassimo B，Lusia A.The effectiveness of intravaginal misoprostol(cytotec)in inducing abortion after eleven weeks of pregnancy［J］.Studies in Family Planning ，1993 ，24(5):319.

21 Ganguly RP，Saha SP，Mukhopadhyay S，et al.A comparative study on sublingual versus oral and vaginal administration of misoprostol for late first and early second trimester abortion［J］.J Indian Med Assoc，2010，108(5):283-284，286.

22 Raghavan S，Comendant R，Digol I，et al.Comparison of 400 mcg buccal and 400 mcg sublingual misoprostol after mifepristone medical abortion through 63 days＇LMP:a randomized controlled trial［J］.Contraception，2010，82(6):513-519.

23 石麗.米索前列醇不同用藥途徑中期妊娠引產(chǎn)的效果觀察［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2008，46(4):81-82.

24 桑國(guó)衛(wèi)，賀昌海，邵慶翔，等.米非司酮配伍前列腺素終止早孕17523例的大規(guī)模引入性研究［J］.中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，1999，15(5):323.

25 Meites E，Zane S，Gould C.Fatal Clostridium sordellii infections after medical abortions［J］.N Engl J Med，2010，363(14):1382-1383.

26 黃玉芝.米非司酮藥物流產(chǎn)后發(fā)生惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤2例臨床分析［J］.北華大學(xué)學(xué)報(bào) (自然科學(xué)版 )，2009，10(6):528-530.

27 Mousavi SA，Behnamfar F.Gestational trophoblastic tumor with liver metastatsis after misoprostol abortion［J］.Arch Gynecol Obstet，2009，279(4):587-590.

28 Chung LW，Yeh SP，Hsieh CY，et al.Thrombotic thrombocytopenic purpura secondary to mifepristone in a patient of medical termination in early pregnancy［J］.Ann Hematol，2007，86(5):385-386.