萬磊，劉健，程園園，劉磊，馮云霞

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，武漢430065;2.安徽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院;3.安徽中醫(yī)學(xué)院)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是以周圍關(guān)節(jié)對稱性、慢性全身性的自身免疫性疾病，屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇。大量的臨床觀察和實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，RA的中醫(yī)學(xué)病機(jī)為“脾胃虛弱、濕濁內(nèi)生，氣血不足、營衛(wèi)失調(diào)，痰瘀互結(jié)，脈絡(luò)阻滯”，中醫(yī)證候呈現(xiàn)脾“虛濕盛、虛實(shí)夾雜”的臨床特征［1-3］?！皻庋蛔?、營衛(wèi)失調(diào)、正氣不足”是RA發(fā)病的內(nèi)在因素，脾胃虛弱在本病發(fā)生發(fā)展過程中占有重要地位。脾虛運(yùn)化無力，氣血生化之源不足，筋骨血脈失于調(diào)養(yǎng)，發(fā)為痹病。依據(jù)“從脾論治”原則擬定的具有“健脾化濕通絡(luò)”功效的中藥復(fù)方“新風(fēng)膠囊”(由薏苡仁、黃芪、蜈蚣、雷公藤等組成)應(yīng)用于臨床，取得了滿意的臨床療效。

1 臨床研究

1.1 健脾化濕通絡(luò)法治療RA的療效觀察 研究表明［4-10］，通過對600例RA患者臨床觀察，新風(fēng)膠囊治療RA的總有效率與雷公藤對照組基本相似。健脾化濕通絡(luò)中藥復(fù)方新風(fēng)膠囊在改善患者關(guān)節(jié)晨僵、關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、壓痛等，提高關(guān)節(jié)功能等方面的作用與雷公藤多苷片對照組相近;且新風(fēng)膠囊組和雷公藤多苷片組的止痛起效時(shí)間及消腫起效時(shí)間基本相同。而新風(fēng)膠囊能顯著降低RA患者疲倦乏力、少氣懶言、關(guān)節(jié)重著、大便稀溏、食欲減退、食后腹脹的積分值，改善脾虛濕盛癥狀;新風(fēng)膠囊在改善患者整體癥狀、減少藥物的不良反應(yīng)(如食欲減退、惡心、嘔吐等)方面優(yōu)于雷公藤多苷片組及甲氨蝶呤組。

1.2 健脾化濕通絡(luò)法對RA貧血的影響 臨床研究發(fā)現(xiàn)，RA患者存在紅細(xì)胞(RBC)、血色素(Hb)的降低，可出現(xiàn)倦怠乏力、面色蒼白或萎黃、唇甲色淡、心悸多夢等氣血不足的表現(xiàn)。通過新風(fēng)膠囊干預(yù)后，新風(fēng)膠囊能改善實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(RBC、Hb)和整體癥狀(倦怠乏力、面色蒼白等)，還能升高血清鐵含量及調(diào)節(jié)血清促紅細(xì)胞生成素(EPO)水平［5］。

1.3 健脾化濕通絡(luò)法對RA血小板病變的影響研究發(fā)現(xiàn)［6-7］，活動期RA患者血小板參數(shù)PLT、PCT顯著升高，血小板超微結(jié)構(gòu)明顯破壞，且與活化指標(biāo)P-選擇素(Ps)，室驗(yàn)室指標(biāo)如ESR、CRP、IgG及關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛和晨僵時(shí)間具有相關(guān)性。經(jīng)新風(fēng)膠囊治療后，RA患者血小板的超微結(jié)構(gòu)改善，Ps表達(dá)下降，關(guān)節(jié)局部癥狀改善，炎癥活動性指標(biāo)下降，提示新風(fēng)膠囊可以減輕RA滑膜炎癥，從而延緩病情的進(jìn)展［8-9］。

1.4 健脾化濕通絡(luò)法對RA補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的影響新風(fēng)膠囊干預(yù)后，RA患者關(guān)節(jié)局部癥狀、炎癥指標(biāo)改善的同時(shí)，CR1和 CD59明顯升高［10］，提示新風(fēng)膠囊能調(diào)節(jié)體內(nèi)過亢的自身免疫反應(yīng)，從而減少補(bǔ)體對自身細(xì)胞的攻擊。

1.5 健脾化濕通絡(luò)法對RA患者T細(xì)胞免疫的影響 研究表明［11］在活動期180例RA患者外周血CD4+CD25+CD127loTreg數(shù)量及占CD4+T細(xì)胞比例均低于正常組。而新風(fēng)膠囊能降低CD4+，升高CD8+，使CD4+/CD8+維持在正常的水平，同時(shí)，新風(fēng)膠囊治療后CD4+CD25+CD127loTreg表達(dá)水平較治療前和對照組提高［12-14］。

1.6 健脾化濕通絡(luò)法對RA脂質(zhì)代謝的影響 通過對120例RA患者脂質(zhì)的代謝研究發(fā)現(xiàn)，RA患者在出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛時(shí)，出現(xiàn)血脂異常，表現(xiàn)為前蛋白(PA)、高密度脂蛋白(HDL)、載脂蛋白A1(Apo-A1)、載脂蛋白B(Apo-B)降低。研究發(fā)現(xiàn)，新風(fēng)膠囊治療后，RA患者 PA、HDL、Apo-A1、Apo-B顯著升高，而對照組(正清風(fēng)痛寧)除PA顯著升高外其余均無顯著變化。與對照組相比，新風(fēng)膠囊組PA顯著增高，且在改善關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛和晨僵時(shí)間顯著優(yōu)于對照組［14-16］。

1.7 健脾化濕通絡(luò)法對RA肺功能的影響 有研究發(fā)現(xiàn)，通過健脾化濕通絡(luò)中藥復(fù)方新風(fēng)膠囊干預(yù)后，RA 患者肺功能 MVV、IC、MVV、FEF25、FEF50、PEF均明顯升高，且優(yōu)于對照組(正清風(fēng)痛寧)［13，17］。

1.8 健脾化濕通絡(luò)法對RA心功能的影響 通過對128例RA患者心電圖觀察，發(fā)現(xiàn)心電圖異常者占29.69%，其中ST-T變化占57.90%，傳導(dǎo)阻滯占23.69%，頻發(fā)室早、左室高電壓占7.90%。進(jìn)一步通過心臟彩色多普勒超聲發(fā)現(xiàn)，280例RA患者心功能常率最高的為左室舒張功能下降并主閉(20.6%)，單純左室舒張功能下降(17.6%);左心房舒張期內(nèi)徑(LVDd)、室間隔厚度(IVST)、舒張晚期血流峰值流速/A峰顯著升高。通過中藥復(fù)方新風(fēng)膠囊治療后，RA患者胸悶氣短，身疲乏力癥狀明顯改善，其心功能水平明顯提高［18-19］。

2 實(shí)驗(yàn)研究

2.1 健脾化濕通絡(luò)中藥新風(fēng)膠囊能維持免疫平衡實(shí)驗(yàn)研究表明，新風(fēng)膠囊通過恢復(fù)或維持脾臟、胸腺正常的結(jié)構(gòu)和功能而調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫反應(yīng)，進(jìn)而減少免疫球蛋白、類風(fēng)濕因子的產(chǎn)生和免疫復(fù)合物的形成，減少細(xì)胞活性物質(zhì)在滑膜的沉積［20-22］。

2.2 健脾化濕通絡(luò)中藥新風(fēng)膠囊能降低血管通透性 經(jīng)健脾化濕通絡(luò)藥新風(fēng)膠囊治療后，隨著關(guān)節(jié)炎指數(shù)的改善，IL-1、TNF-α 及 VEGF下降，IL-4、IL-10上升，說明新風(fēng)膠囊通過下調(diào) IL-1、TNF-α、VEGF，上調(diào)IL-4、IL-10，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，從而抑制了細(xì)胞因子的促炎效應(yīng)，增強(qiáng)了細(xì)胞因子的抗炎效應(yīng)，降低血管通透性，而起到改善AA大鼠關(guān)節(jié)病變的作用［23］。

2.3 健脾化濕通絡(luò)中藥新風(fēng)膠囊能調(diào)節(jié)滑膜、胸腺細(xì)胞凋亡 有研究顯示，經(jīng)新風(fēng)膠囊治療后，AA大鼠滑膜Fas、Fas-L基因表達(dá)增加、Bcl-2基因表達(dá)減少，滑膜、胸腺淋巴細(xì)胞凋亡率顯著升高，從而促進(jìn)滑膜細(xì)胞凋亡，減少了進(jìn)入外周循環(huán)的淋巴細(xì)胞數(shù)，相應(yīng)地減少了自身反應(yīng)淋巴細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而抑制了自身免疫反應(yīng)［24］。

2.4 健脾化濕通絡(luò)中藥新風(fēng)膠囊能調(diào)節(jié)TGF-β1/Smads信號通路 有研究發(fā)現(xiàn)，AA大鼠中Ⅰ型TGF-β 受體(TβRⅠ)、Smad3 明顯升高，Smad7降低;通過新風(fēng)膠囊干預(yù)后，新風(fēng)膠囊組大鼠TGF-β1、Smad3 明顯降低，Smad7 明顯升高［25］。

2.5 健脾化濕通絡(luò)中藥新風(fēng)膠囊能調(diào)節(jié)Notch信號通路 Notch通過其配體與受體的相互作用，調(diào)控細(xì)胞的分化、增殖和凋亡。Notch有Notch1-4四種受體，Delta1、Delta3、Delta4 及 Jagged1、Jagged2 五種配體，相鄰的細(xì)胞可以通過Notch配體與受體的結(jié)合傳遞 Notch信號。研究發(fā)現(xiàn)，AA大鼠中Notch1、Jagged1、Jagged2的表達(dá)較健康對照組顯著降低，Notch3、Notch4、Delta1的表達(dá)顯著升高。新風(fēng)膠囊組較模型對照組大鼠Notch1、Jagged1、Jagged2顯著升高，Notch3、Notch4、Delta1降低;說明經(jīng)新風(fēng)膠囊干預(yù)后，上調(diào)Notch1、Jagged1、Jagged2的表達(dá)，下調(diào)Notch3、Notch4、Delta1的表達(dá)，調(diào)節(jié)Notch信號傳導(dǎo)通路，改善AA大鼠關(guān)節(jié)局部癥狀［26］。

2.6 健脾化濕通絡(luò)中藥新風(fēng)膠囊能調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)T細(xì)胞、FoxP3的表達(dá) 有研究發(fā)現(xiàn)，新風(fēng)膠囊組大鼠外周血 CD4+CD25+Treg、FoxP3mRNA及 FoxP3蛋白表達(dá)高于模型組，說明FoxP3促進(jìn)CD4+CD25-T細(xì)胞向CD4+CD25+Treg轉(zhuǎn)化，同時(shí)抑制CD4+CD25+Treg進(jìn)一步分化，釋放大量抑制性細(xì)胞因子，抑制關(guān)節(jié)的炎性反應(yīng)，從而延緩炎癥介質(zhì)對關(guān)節(jié)組織細(xì)胞的進(jìn)一步損害［25，27］。

2.7 健脾化濕通絡(luò)中藥新風(fēng)膠囊能調(diào)節(jié)血管活性肽和神經(jīng)遞質(zhì) 動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，AA大鼠的HR、HI、左室收縮末壓(LVSP)、左室舒張末壓(LVEDP)顯著升高，左室內(nèi)壓上升/下降最大速率(±dp/dtmax)顯著下降。新風(fēng)膠囊能降低AA大鼠的HR、HI、LVSP、LVEDP、+dP/dtmax，升高-dp/dtmax，從而增強(qiáng)心肌收縮力和射血功能進(jìn)而改善AA的心功能。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)新風(fēng)膠囊改善RA心功能的機(jī)制:降低外周血中神經(jīng)遞質(zhì)5-HT的釋放，以調(diào)節(jié)心率;調(diào)節(jié)血管活性肽ET-1與CGRP的平衡，改善心肌缺血、代謝紊亂和心肌細(xì)胞增殖;降低血清中BNP及心臟BNPmRNA的表達(dá)水平，改善AA大鼠的心功能［28］。

2.8 健脾化濕通絡(luò)中藥新風(fēng)膠囊能調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò) 有實(shí)驗(yàn)顯示，通過新風(fēng)膠囊干預(yù)后，XFC組大鼠的自主活動次數(shù)顯著增加、跳臺錯(cuò)誤次數(shù)明顯減少、大鼠跳下平臺的時(shí)間(SDL)延長、反應(yīng)時(shí)間(EL)縮短，抑制性氨基酸γ-氨基丁酸(GABA)含量降低，谷氨酸/γ-氨基丁酸(GLU/GABA)值升高。XFC組神經(jīng)細(xì)胞整體結(jié)構(gòu)完整，大部分嵴突完整，個(gè)別線粒體嵴紊亂，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)無擴(kuò)張。新風(fēng)膠囊能下調(diào)從大鼠腦組織GABA、血清皮質(zhì)醇，上調(diào)GLU/GABA，改善神經(jīng)細(xì)胞及胸腺淋巴細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)，從而維持神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的平衡，這是其改善AA大鼠行為及病情的重要機(jī)制［29-32］。

總之，脾虛濕盛是RA病機(jī)的特征之一，脾虛在RA的發(fā)生、發(fā)展過程中起著關(guān)鍵的作用，而采用健脾化濕通絡(luò)法擬定的中藥復(fù)方新風(fēng)膠囊應(yīng)用于臨床取得了重大的療效，因此，健脾化濕通絡(luò)法也將為RA的治療提供新的治療途徑，擴(kuò)大RA治療的新思路。

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