王 蕾 (天津市第一中心醫(yī)院高干病房，天津 300192)

肺動脈高壓的靶向藥物治療研究進展

王 蕾 (天津市第一中心醫(yī)院高干病房，天津 300192)

肺動脈高壓;靶向藥物

肺動脈高壓(PAH)是以肺小動脈的血管痙攣、內(nèi)膜增生和重構(gòu)為主要特征的一種疾病。血管收縮、血管壁重建及原位血栓形成3種因素的綜合作用使肺血管阻力進行性升高，最終引起右心功能衰竭和死亡。WHO定義PAH的診斷標準為:靜息狀態(tài)下肺動脈平均壓大于25 mmHg，運動狀態(tài)下大于30 mm-Hg。PAH發(fā)現(xiàn)后平均生存期為2.8年，治療棘手，預后極差。近年來，隨著對PAH發(fā)病機制認識的不斷深入，開發(fā)了一批針對PAH不同發(fā)病機制的靶向治療藥物，使得PAH患者的生存質(zhì)量及壽命均明顯提高。本文主要針對目前PAH的靶向藥物治療進展做一闡述。在PAH的發(fā)生發(fā)展過程中，主要涉及三種途徑，包括前列環(huán)素途徑、內(nèi)皮素途徑及一氧化氮(NO)-鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)-環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)途徑。針對這3種途徑所開發(fā)的藥物包括前列環(huán)素及其類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶-5抑制劑等。

1 前列環(huán)素類的藥物

血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞都可以產(chǎn)生前列環(huán)素，前列環(huán)素與受體結(jié)合后，激活腺苷環(huán)化酶，增加細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的濃度，從而發(fā)揮擴張血管的作用。前列環(huán)素還有抑制血小板聚集和血管平滑肌增殖的作用〔1〕。在PAH時，血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的前列環(huán)素減少，因此使用前列環(huán)素類似物是一種替代療法。目前臨床應用的前列環(huán)素制劑有:靜脈應用的依前列醇(epoprostenol)、皮下注射制劑曲前列環(huán)素(treprostinil)、吸入制劑伊洛前列環(huán)素(有效成分為iloprost)、口服制劑貝前列素(beraprost)等。

1.1 依前列醇 依前列醇是第一個被批準用于PAH治療的前列環(huán)素類似物，因其半衰期短，僅有3～6 min，只能持續(xù)靜脈注射給藥。一般從小劑量開始，1 ～2 ng·kg－1·min－1，隨后根據(jù)藥物的副反應及患者的耐受性以0.5～1.0 ng·kg－1·min－1的速度緩慢上調(diào)，直至適合患者的穩(wěn)態(tài)劑量，一般在20～40 ng·kg－1·min－1。McLanghlin 等〔2〕隨訪162 例診斷為 PAH且應用依前列醇治療患者，平均36.3個月，用依前列醇治療的觀察組中生存率明顯高于對照組。由于藥物在常溫下性質(zhì)不穩(wěn)定，需要每天進行配液，并且要使用冰袋保持低溫，患者不論在任何時候均需要攜帶便攜式輸液泵，也造成治療上的不便。常見副反應有咀嚼時下頜關節(jié)痛、頭痛、腹瀉、惡心、面色潮紅等，一般比較輕微，且呈劑量依賴性。該藥的缺陷是藥效短，病人必須持續(xù)靜脈用藥，其中心靜脈置管存在感染的風險，甚至死于導管膿毒血癥。雖然依前列醇在使用方面有諸多不便，但是靜脈輸入依前列醇的經(jīng)驗最多、獲益時間最大，因而它仍然是治療嚴重PAH的重要方法，也是經(jīng)常用于與其他治療方法進行比較的參比方法。

1.2 曲前列環(huán)素 曲前列環(huán)素是一穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物，半衰期為4.5 h，皮下注射使用，美國FDA于2002年批準皮下注射曲前列環(huán)素用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級的PAH患者，2006年得到歐盟批準。一項長期、開放研究中，平均隨訪時間達26個月，特發(fā)性PAH或者慢性血栓栓塞性肺高血壓患者接受皮下注射曲前列環(huán)素后，運動耐量、癥狀得到持續(xù)的改善〔3〕。皮下注射曲前列環(huán)素引起的注射部位疼痛比較常見，已經(jīng)引起了關于靜脈輸注曲前列環(huán)素有效性和安全性的研究。有一項針對12例PAH患者為期12 w的前瞻性、開放性研究表明，將治療快速轉(zhuǎn)變?yōu)殪o脈輸注曲前列環(huán)素是可行的，且不良事件發(fā)生率也無明顯變化。雖然曲前列環(huán)素的使用劑量是依前列醇的2倍多，在12 w內(nèi)所有病例顯示曲前列環(huán)素不良反應相對較少〔4〕。2004年，美國FDA批準其靜脈用藥可用于不能耐受皮下注射的替代用藥。但該靜脈用藥同樣有感染風險，特別是革蘭陰性菌血癥。

1.3 伊洛前列環(huán)素 伊洛前列環(huán)素是一種化學穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物，霧化吸入，藥物可直達肺阻力血管，改善肺通氣血流比，半衰期相對較短，20～25min，每日需吸入6～9次。Sablotzki等〔5〕對45例等待心臟移植的患者吸入伊洛前列素20μg，吸人后患者的肺動脈平均壓、肺血管阻力明顯下降，心輸出量增加，并且由于該藥是氣道霧化吸入，具有選擇性作用，沒有其他同類藥物靜脈用時的全身性不良反應如:低血壓。該藥也于2004年被FDA批準用于Ⅲ、Ⅳ級的PAH患者。伊洛前列素吸入治療的初始劑量為2.5μg，如果能夠耐受，隨后劑量增加到5μg，肝腎功能不全患者應適當減少用量。常見不良反應包括面部潮熱、咳嗽、低血壓、頭痛、暈厥，另外由于本藥對血小板的作用可能會使出血的風險性增加。

1.4 貝前列素 貝前列素是一種口服有活性的前列環(huán)素類似物，半衰期較短(35～40 min)，口服后吸收迅速，尤其在空腹情況下吸收更迅速，主要不良反應為皮膚潮紅。目前貝前列素已在日本和韓國等國家批準治療PAH。貝前列素1995年在日本開始用于治療PAH。Vizza等〔6〕對8例慢性血栓、栓塞性肺動脈高壓(CTEPH)和8例特發(fā)性PAH(IPAH)患者口服貝前列素治療，6個月后患者的心功能分級得到改善。貝前列素鈉由于半衰期短，需多次給藥，可能導致血藥濃度不穩(wěn)定，同時影響患者服藥的依從性。目前長效制劑的口服貝前列素(TRK-100STP)已在進行相關臨床研究〔7，8〕。多項研究綜合顯示，單用貝前列素治療PAH的短期療效肯定，遠期療效沒有更多的研究。聯(lián)合治療可以利用藥物的不同作用機制，貝前列素聯(lián)合西地那非成功治療重度PAH的病例報道不少見〔9〕。

2 內(nèi)皮素(ET)受體拮抗劑

ET-1具有收縮血管、刺激血管平滑肌細胞增殖和纖維化的作用，其作用由ETA和ETB受體介導。ETA受體激活引起血管持續(xù)收縮和血管平滑肌細胞增殖，ETB受體激活后調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮素的清除和誘導內(nèi)皮細胞產(chǎn)生一氧化氮(NO)和前列環(huán)素。PAH患者血漿和肺組織中ET-1的表達、產(chǎn)生和濃度與其疾病的嚴重程度具有相關性。因此ET受體拮抗劑能夠通過以上機制治療PAH，其代表藥物有波生坦和西他生坦等。

2.1 波生坦(bosentan) 波生坦是一種ETA/ETB受體雙重拮抗劑，是FDA于2003年批準的第一個用于治療PAH的ET受體拮抗劑。已有多項研究證實可以改善血流動力學、運動耐力、WHO功能分級，并延長不發(fā)生臨床惡化的時間。McLaughlin〔10〕報道了隨機雙盲法一線用波生坦治療PAH后的生存率，結(jié)果顯示第1和2年的生存率高達96%和89%。目前推薦心功能Ⅲ或Ⅳ級PAH患者使用波生坦治療，初始治療劑量是每次62.5 mg，每日2次口服。如果肝功能正常，1個月后劑量可以加到每次125 mg，每日2次口服。該藥要注意肝功能和其致畸的影響，歐洲當局〔11〕建議每月查一次肝功能，孕婦慎用并要求嚴格避孕。

2.2 安貝生坦(Ambrisentan) 安貝生坦是高選擇性的ETA受體拮抗劑，一項為期12 w的研究中發(fā)現(xiàn)，單用安貝生坦治療可以提高特發(fā)性、結(jié)締組織病相關及HIV感染相關PAH患者的心功能分級，降低平均肺動脈壓并改善肺血管阻力〔12〕。安貝生坦有望成為心功能分級為Ⅲ級PAH患者可選擇的另一種ET-1受體拮抗劑。

2.3 西他生坦(sitasentan) 西他生坦是由美國Encysive制藥公司研制開發(fā)，經(jīng)過長期的臨床研究，于2006年11月6日獲得歐盟的許可，在英國首次上市。目前主要用于IPAH，先天性心臟病相關的PAH及結(jié)締組織病相關的PAH。它顯示出了較好的治療潛力，因此西他生坦作為一個新型的高選擇性ET受體拮抗藥在PAH患者的藥物治療中備受重視〔13〕。Barst等〔14〕進行的一項西他生坦治療PAH的隨機雙盲、對照、多中心研究。共245例患者接受治療，18 w后與安慰劑組相比治療組WHO功能分級明顯改善，6 min步行距離增加24.2 m，且肝損害的發(fā)生率較低。西他生坦口服后迅速吸收，4 h內(nèi)達血藥峰濃度。最常見的不良反應是頭痛、外周水腫和鼻充血，其他不良反應眩暈、失眠、惡心、上腹部疼痛等。此外，西他生坦可以抑制肝臟細胞色素酶P4502C5，可與華法林發(fā)生相互作用，因而在其臨床應用時華法林需減量〔15〕。

3 磷酸二酯酶抑制劑

磷酸二酯酶(PDE)主要包括PDE-5，后來又發(fā)現(xiàn)了存在視網(wǎng)膜的PDE-6和還未闡明的PDE-7，PDE-5被廣泛發(fā)現(xiàn)于陰莖海綿體和脈管系統(tǒng)，是使NO作用失活的酶，其抑制劑增加環(huán)磷酸鳥苷、環(huán)磷酸腺苷的濃度，從而發(fā)揮擴血管作用降低肺動脈壓。PDE-5抑制藥，主要用于勃起功能障礙和PAH治療，目前已經(jīng)上市的有西地那非(sildenafil，Viagra)、伐地那非(vardenafil，Levitra)和他達拉非(tadalafil，Cialis)等。

3.1 西地那非 西地那非是一種強效、高選擇性PDE-5抑制劑，可以通過減少cGMP的降解提高肺血管平滑肌細胞中cGMP濃度，通過激活蛋白激酶G，增加K+通道的開放，使細胞膜超級化，抑制Ca2+內(nèi)流，導致細胞內(nèi)鈣濃度降低，使平滑肌細胞松弛和血管舒張，降低肺動脈壓力〔16〕。SUPER-1研究〔17〕中期結(jié)果顯示西地那非可以提高PAH患者運動耐量和改善肺循環(huán)血流動力學參數(shù)，長期結(jié)果顯示西地那非長期應用可以維持并提高患者的6 min步行距離、改善患者心功能分級。FDA和EMEA于2005年分別批準西地那非用于PAH患者的治療，目前推薦心功能Ⅱ～Ⅳ(尤其是Ⅱ、Ⅲ級)的PAH患者使用西地那非治療。

3.2 伐地那非 伐地那非，商品名為艾力達，是一種新型高選擇性的5型磷酸二酯酶抑制藥，對于男性性功能障礙的治療作用已經(jīng)廣為人知，近年來的研究表明它還可以用于治療PAH。臨床觀察和研究表明伐地那非單獨或與其他PAH靶向治療藥物聯(lián)合應用對于各種類型PAH具有一定療效，而且因其價格比前列環(huán)素類藥物及內(nèi)皮素受體拮抗藥甚至西地那非便宜，因此其臨床應用前景尤為引人注目。但是伐地那非治療PAH的臨床應用仍處在開放性，前瞻性階段，尚缺乏多中心大樣本的研究資料。

3.3 他達拉非 他達拉非是一種強大長效可逆的PDE-5抑制藥，可以顯著增加NO水平和擴張肺血管。Galiè等〔18〕對405名PAH患者16 w雙盲空白對照的治療研究中，結(jié)果顯示40 mg的他達拉非能顯著改善患者的運動能力，生活質(zhì)量及延緩其臨床惡化。2009年5月已被美國FDA批準用于治療PAH。PAH患者服用他達拉非后可出現(xiàn)潮熱、顏面潮紅、頭痛、頭暈、鼻塞、視覺障礙等，減量或停藥后癥狀可自行消退〔19〕。該類藥物一定要注意不要和硝酸酯類藥物合用，以免發(fā)生嚴重低血壓。

PAH是一種發(fā)病機制復雜，預后差的疾病，近年來，由于在PAH病理生理學和分子生物學等方面研究取得了較大進展，使其藥物治療有了很大發(fā)展。隨著對疾病研究和對藥物作用機制及特點的了解和深入，對藥物聯(lián)合治療的研究、新藥物的開發(fā)，PAH的藥物治療也一定會取得突破性的進展。

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R543

A

1005-9202(2012)11-2432-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.11.113

王 蕾(1972-)，女，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事老年內(nèi)科疾病研究。

〔2011-05-05收稿 2011-09-11修回〕

(編輯 張 慧)