陳 濤 趙 松 李向楠 張春敭 朱登彥

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科，河南 鄭州 450052)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)治療主要根據(jù)肺癌的臨床分期進(jìn)行，對(duì)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa期患者主要以手術(shù)為主，Ⅲa期行手術(shù)治療的患者5年生存率約為15%～30%，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約為39% ～67%，轉(zhuǎn)移部位多為腦、骨、肝臟等部位。腫瘤的生物治療可明顯增強(qiáng)患者的抗腫瘤能力，清除殘留腫瘤細(xì)胞，防止腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。目前，生物細(xì)胞治療已成為繼手術(shù)、放療、化療后的第四種治療模式，被譽(yù)為腫瘤治療的“綠色”療法。本文分析生物治療聯(lián)合化療預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年5月至2010年3月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院手術(shù)治療的Ⅲa期NSCLC患者84例，年齡60～70〔平均(64±3.6)〕歲;男56例，女28例;病理類型:鱗癌52例，腺癌32例，均經(jīng)術(shù)后病理確診;術(shù)前檢查均未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移且適合手術(shù)治療;術(shù)后根據(jù)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)檢查有無腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。把上述患者隨機(jī)均分為治療組及對(duì)照組，兩組一般資料情況對(duì)比無顯著性差異。

1.2 治療方法 手術(shù)順利切除腫塊，在采取常規(guī)藥物對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上，對(duì)照組:術(shù)后1個(gè)月后予以“奧沙利鉑(每次予130 mg/m2，加至5%葡萄糖注射液500 ml中)+多西他賽(每次予100 mg/m2，加至0.9%氯化鈉注射液500 ml中)”方案化療，為防止化療過程中肝損傷，可予以保肝藥物同時(shí)應(yīng)用，為預(yù)防對(duì)多西他賽過敏可在用藥前予以地塞米松5 mg靜推，治療方案每月一次，持續(xù)4個(gè)月;治療組:術(shù)中提取腫瘤組織，于20 d后把經(jīng)體外誘導(dǎo)、活化、增殖后的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)生物細(xì)胞回輸體內(nèi)，1個(gè)月后在化療前抽取外周血，而后予以同對(duì)照組相同的化療方案，化療結(jié)束后2 w回輸由外周血培養(yǎng)出的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的腫瘤殺傷細(xì)胞(CIK)，回輸前可予以抗過敏藥物預(yù)防過敏，治療方案每月一次，持續(xù)4個(gè)月。

化療前及化療1 w后檢查血、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物、心電圖，手術(shù)結(jié)束1年后復(fù)查PET-CT了解腫瘤有無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

1.3 療效分析 PET-CT一次完成全身三維成像，能對(duì)PET發(fā)現(xiàn)的異常濃聚區(qū)進(jìn)行準(zhǔn)確定位，并結(jié)合CT的形態(tài)學(xué)改變綜合分析，是評(píng)估遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最有效的方法。因此，通過復(fù)查PET-CT可以了解有無腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，評(píng)價(jià)兩種治療方案的效果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，采用χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

通過復(fù)查 PET-CT，治療組42例中，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移0例(0%)，骨轉(zhuǎn)移2例(4.76%)，肝臟轉(zhuǎn)移1例(2.38%)，經(jīng)治療后腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率為7.14%;對(duì)照組42例中，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移2例(4.76%)，骨轉(zhuǎn)移5例(11.90%)，肝臟轉(zhuǎn)移4例(9.52%)，經(jīng)治療后腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率為26.19%。治療組發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率明顯低于對(duì)照組，差異有顯著性(P＜0.05)。

3 討論

生物治療是以分子生物學(xué)等前沿科學(xué)為基礎(chǔ)，針對(duì)人白細(xì)胞分化抗原(CD)分子、信號(hào)傳導(dǎo)、基因轉(zhuǎn)導(dǎo)、血管等靶位設(shè)計(jì)單抗、小分子藥物、病毒或細(xì)胞等增強(qiáng)機(jī)體免疫力，抑制或消除腫瘤的一種治療手段，該療法能系統(tǒng)殺滅腫瘤細(xì)胞，有效解決其轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，克服了手術(shù)、放化療三大傳統(tǒng)治療方式“不徹底、易轉(zhuǎn)移、副作用大”等弊端，是國(guó)際公認(rèn)的有希望完全消滅腫瘤細(xì)胞的第四大新技術(shù)療法。化學(xué)治療一般為細(xì)胞毒藥物，靶向性不高，在殺傷腫瘤同時(shí)，也損害患者造血和器官功能，且易產(chǎn)生耐藥而失敗。因此化療常需要與其他療法結(jié)合，以提高療效，減輕毒副反應(yīng)。生物化療是一種把生物治療和化療聯(lián)合應(yīng)用于腫瘤的全新治療模式，根據(jù)腫瘤的病理、分期、發(fā)生部位和發(fā)展趨勢(shì)結(jié)合患者的全身情況和分子生物學(xué)行為，有計(jì)劃地聯(lián)合化療藥物和生物制劑進(jìn)行治療，以取得較好的療效。過繼性免疫治療和化療藥物協(xié)同抗腫瘤作用的機(jī)制是復(fù)雜的，既有直接作用，又有間接作用。化療藥物的作用:(1)直接作用于腫瘤瘤體，殺傷腫瘤細(xì)胞，減輕腫瘤負(fù)荷，使過繼性免疫治療對(duì)較大的腫瘤發(fā)揮更有效的抗腫瘤作用;(2)作用于機(jī)體內(nèi)的Ts細(xì)胞和免疫抑制因子，有利于過繼性免疫治療在機(jī)體內(nèi)環(huán)境中介導(dǎo)抗腫瘤作用。過繼性免疫治療的作用:(1)CIK、細(xì)胞因子等可以直接作用于腫瘤瘤體，殺傷腫瘤細(xì)胞，減輕腫瘤負(fù)荷，與化療藥物協(xié)同作用有利于免疫功能的恢復(fù);(2)過繼性輸注體外激活的CIK，可以解除體外對(duì)腫瘤抗原的免疫耐受狀態(tài)，改善和加強(qiáng)機(jī)體免疫監(jiān)視和免疫排斥功能〔1〕。

CIK是目前已知?dú)钚暂^強(qiáng)的腫瘤生物治療效應(yīng)細(xì)胞，其殺傷效率為淋巴因子激活殺傷細(xì)胞(LAK)的73倍〔2，3〕，它是外周血或臍血單個(gè)核細(xì)胞由干擾素-γ(IFN-γ)、CD3-Ab、白細(xì)胞介素(IL-1)、IL-2等在體外誘導(dǎo)的以CD3+CD56+T細(xì)胞為主的異質(zhì)性細(xì)胞群，能在體外擴(kuò)增，是一種新型、高效、廣譜的免疫細(xì)胞〔4〕。CIK兼有T細(xì)胞的殺瘤活性和自然殺傷(NK)細(xì)胞無主要組織相容性復(fù)合物限制性的優(yōu)點(diǎn)，CIK對(duì)自體及異體癌細(xì)胞均有殺滅作用，對(duì)耐藥的殘留癌細(xì)胞也有效，而且能在體內(nèi)直接或間接調(diào)節(jié)宿主免疫功能。研究表明，CIK細(xì)胞過繼性免疫療法能提高腫瘤患者T細(xì)胞免疫功能，有利于對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的控制，這對(duì)于腫瘤患者及其低下的免疫功能具有重要意義〔5〕，因而也有研究提示化療序貫CIK細(xì)胞回輸治療能明顯提高抗腫瘤療效〔6，7〕。

肺癌是所有惡性腫瘤病死率中增長(zhǎng)最快，危害最大的惡性腫瘤之一。由于就診時(shí)多為晚期，即使經(jīng)手術(shù)、化療和放療后患者的生存質(zhì)量仍難以改變，且預(yù)后極差，5年生存率小于15%。近年來，腫瘤生物療法作為輔助療法，可消除患者體內(nèi)殘存的腫瘤細(xì)胞，針對(duì)肺癌發(fā)病機(jī)制的基因治療，有望改善患者的生存質(zhì)量和預(yù)后，為肺癌的臨床治療開辟了新途徑。而且，化療一方面通過刪除抑制性T淋巴細(xì)胞可提高CIK殺瘤效果，另一方面可以提高腫瘤細(xì)胞對(duì)生物治療的敏感性，兩者有協(xié)同作用，可是治療達(dá)到最佳療效〔8〕。本文結(jié)果表明生物療法聯(lián)合化療方案可以有效殺死體內(nèi)殘存的腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及擴(kuò)散，可以提高晚期肺癌患者的生存率，為臨床上晚期NSCLC患者的治療提供了新的方案。但是，生物療法聯(lián)合化療畢竟是近年來新提出的治療方案，還有不少缺點(diǎn)，如患者花費(fèi)增加、長(zhǎng)期生存率研究較少等。因此，在以后的臨床工作中，可以為晚期肺癌患者建立隨診資料，以利用長(zhǎng)期生存率評(píng)估生物療法聯(lián)合化療方案的治療效果，為晚期肺癌患者提供更好的治療方案。

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2 Nagaraj S，Ziske C，Schmidt-Wolf IG.Human cytokine-induced killer cells have enhanced in vitro cytolytic activity via non-viral interleukin-2 gene transfer〔J〕.Genet Vaccines Ther，2004;2(1):12.

3 Kornacker M，Moldenhauar G，Herbst M，et al.Cytokine-induced killer cells against autologous CLL:direct cytotoxic effects and induction of immune accessory molecules by interferon-gamma〔J〕.Int J Cancer，2006;119(6):1377-82.

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6 Wei XC，Zhai XH，Han XR，et al.Biological activity of DC-CIK cells and its effect against leukemia cells in itro〔J〕.Zhongguo Shi Yan Xue Yi Xue Za Zhi，2008;16(5):1150-3.

7 Motzer RJ，Russo P.Systemic therapy for renal cell carcinoma〔J〕.J Urol，2000;163(2):408-17.

8 袁香慶，崔傳亮，斯 璐，等.化療聯(lián)合CIK細(xì)胞回輸治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌Ⅱ期臨床研究〔J〕.腫瘤學(xué)雜志，2008;14(5):362-5.