劉 玉 秦秀德 梁偉雄 王升強(qiáng) 趙彩燕 (天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 30093)

IR/IGF-1R信號通路在阿爾茨海默病中的作用機(jī)制

劉 玉 秦秀德 梁偉雄1王升強(qiáng)2趙彩燕1(天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300193)

胰島素受體;胰島素樣生長因子1受體;阿爾茨海默病

阿爾茨海默(AD)以進(jìn)行性神經(jīng)變性導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙為特點(diǎn)。近年多項(xiàng)臨床研究均描述了Ⅱ糖尿病和神經(jīng)退行性變及記憶減退之間的關(guān)系〔1，2〕，研究發(fā)現(xiàn)葡萄糖抵抗和胰島素分泌異常患者更容易發(fā)展為癡呆〔3〕。但是其中的機(jī)制并不清楚，一種解釋是由于糖尿病造成血管異常導(dǎo)致了神經(jīng)退行性變，另有學(xué)者認(rèn)為與胰島素受體(IR)/胰島素樣生長因子受體(IGF-1R)(IR/IGF-1R)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路密切相關(guān)。尸解報(bào)告顯示AD患者IR和下游信號表達(dá)較正常人均下調(diào)，提示AD患者可能是大腦神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，正如某些學(xué)者描述的“3型糖尿病”〔4〕。IR/IGF-1R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與AD病理多個(gè)環(huán)節(jié)，現(xiàn)綜述如下。

1 IR和IGF-1R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與APP代謝和Aβ清除

IR和IGF-1R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在APP的代謝中起重要作用，該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常會(huì)造成Aβ過多產(chǎn)生和聚集。Adlerz等〔5〕研究發(fā)現(xiàn)IGF-1通過促進(jìn)α-分泌酶作用，增加人神經(jīng)母細(xì)胞瘤分泌sAPP和減少Aβ產(chǎn)生，此外，應(yīng)用IGF-1R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的相關(guān)阻滯劑，研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，該信號途徑下游的PI3K和MAPK參與此過程。Rodney等〔6〕應(yīng)用胰島素、脫氧葡萄糖等不同藥物對Tg2576轉(zhuǎn)基因小鼠腹腔注射，發(fā)現(xiàn)能量代謝被抑制的小鼠出現(xiàn)了長時(shí)間的β-分泌酶活性增高，APPsβ產(chǎn)生增多，并且在注射后第7天檢測小鼠大腦皮層Aβ40明顯增加。IR和IGF-1R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)能量代謝，通過該研究可以猜測，IR和IGF-1R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異通過調(diào)節(jié)能量代謝影響Aβ的生成。關(guān)于Aβ的清除，IR和IGF-1R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路同樣參與重要作用。Aβ的清除涉及整體和局部機(jī)制，前者通過血管轉(zhuǎn)運(yùn)至血腦屏障，穿過血腦屏障后到達(dá)外周血管，從而減少腦內(nèi)Aβ積聚〔7，8〕。后者則是通過各種金屬蛋白酶降解Aβ，這些酶包括腦啡肽、胰島素降解酶(IDE)及內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶〔9，10〕。IR信號通路被證實(shí)可調(diào)節(jié)胰島素降解酶(IDE)的表達(dá)〔11〕，在腦血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，研究報(bào)道胰島素信號通路調(diào)節(jié)著低密度脂蛋白及其配體ApoE和α2巨球蛋白，這些蛋白通過內(nèi)吞和血管轉(zhuǎn)運(yùn)來清除 Aβ〔12，13〕。此外，另有研究報(bào)道〔14〕IGF-1 通過促進(jìn)血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)來清除Aβ在大腦聚集。

2 IR和IGF-1R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和Tau蛋白

神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFTs)是AD患者大腦中主要病理特征之一。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)結(jié)果和實(shí)驗(yàn)室資料都發(fā)現(xiàn)，NFTs形成和數(shù)量與癡呆的發(fā)生正相關(guān)，目前已明確NFTs的主要成分是聚集成雙螺旋細(xì)絲(PHFs)的異常過度磷酸化的微管相關(guān)蛋白(MAP)Tau。糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是引起tau蛋白過度磷酸化的主要的蛋白激酶，研究發(fā)現(xiàn)AD腦中前額皮層、內(nèi)嗅區(qū)皮層和扁桃體的 GSK-3β明顯升高〔15〕，過度表達(dá)GSK-3β的轉(zhuǎn)基因鼠腦中，tau蛋白被過度磷酸化，神經(jīng)元有異常形態(tài)改變〔16〕。

活化的IR和IGF-1R信號通路可以通過抑制下游多功能絲氨酸激酶GSK-3β來減少tau過度磷酸化。胰島素受體底物分子(IRS)是IR/IGF-IR信號通路中重要蛋白，大腦IRS-2基因缺失的小鼠不但損傷神經(jīng)細(xì)胞增殖，并表現(xiàn)為腦組織tau蛋白高度磷酸化〔17〕。此外，Tanabe等〔18〕對神經(jīng)細(xì)胞膜上胰島素受體敲除小鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)胰島素受體被敲除掉后，大腦內(nèi)蛋白激酶B及GSK3β活性會(huì)發(fā)生變化，直接導(dǎo)致tau蛋白過度磷酸化。IR/IGF-IR異?？梢餑SK-3β活化，進(jìn)而導(dǎo)致tau蛋白過度磷酸化。

3 IR和IGF-1R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和ADDL神經(jīng)毒性

可溶性Aβ寡聚體，也被稱為ADDLs，低聚物，副核，原纖維等。近年來對AD大腦的生化分析發(fā)現(xiàn)可溶性Aβ水平與突觸丟失和認(rèn)知缺損程度明顯相關(guān)，因此，減少ADDL神經(jīng)毒性對突觸的損傷對AD治療有重要意義。

Zhao等〔19〕研究發(fā)現(xiàn)，ADDL對IR受體有較強(qiáng)的親和力，可引起樹突神經(jīng)元表面IR受體快速大量丟失，同時(shí)伴隨神經(jīng)元對胰島素反應(yīng)降低和下游信號AKT磷酸化，提示ADDL可造成IR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受損，這種損害產(chǎn)生的胰島素抵抗可能參與了神經(jīng)突觸受損的病理過程。該研究組后進(jìn)一步深入研究，發(fā)現(xiàn)正常的IR和IGF-1R信傳導(dǎo)通路可縮減外源性ADDL致單體形式，刺激正常細(xì)胞的IR或IGF-1R可減少ADDL，而給細(xì)胞轉(zhuǎn)染人突變的IR，或使用IR和IGF-1R阻滯劑，會(huì)導(dǎo)致ADDL增多并聚集，研究提示IR/IGF-1R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常會(huì)減少對ADDL清除和進(jìn)一步對突觸的損害〔20〕。另有研究發(fā)現(xiàn)，使用胰島素可阻止ADDL對突觸損傷，這種保護(hù)作用可被IR酪氨酸阻滯劑阻斷，提示活化IR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可改善ADDL對突觸的損害〔21〕。

4 IR/IGF-1R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與認(rèn)知和記憶水平相關(guān)

考慮到IR廣泛在有關(guān)學(xué)習(xí)和記憶的海馬區(qū)表達(dá)，研究者們推斷IR信號衰減可能導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肝臟不能正常產(chǎn)生IGF-1的小鼠(LID小鼠)，外周循環(huán)的IGF-1減少85%以上，該類型小鼠在Morris水迷宮測試中，和同窩出生正常小鼠比較，表現(xiàn)空間記憶損害〔22〕。另有研究發(fā)現(xiàn)，對小鼠進(jìn)行Morris水迷宮訓(xùn)練，提高其學(xué)習(xí)和記憶能力后，可增加海馬和齒狀回的IR mRNA表達(dá)〔23〕。這些研究在某種程度上可解釋認(rèn)知功能隨年齡增長而下降的現(xiàn)象，因?yàn)閺纳韺W(xué)角度來說，血清IGF-1水平就是隨年齡增長而呈下降趨勢。

綜上所述，IR/IGF-1R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對AD病理生理過程中Aβ的沉積、tau蛋白的過度磷酸化、突觸的損傷等有重要的影響，以該信號通路作為AD的治療新靶點(diǎn)可能有助于AD的防治。Carro等〔24〕應(yīng)用IGF-1治療APP/PS2轉(zhuǎn)基因小鼠，提高了小鼠認(rèn)知水平，同時(shí)減少了淀粉樣斑塊沉積和增加突觸蛋白。噻唑烷二酮類為改善外周胰島素抵抗的藥物，Pedersen等〔25〕給 Tg2576小鼠 (AD小鼠 )服用羅格列酮，與對照組相比，治療組空間學(xué)習(xí)和記憶能力明顯好轉(zhuǎn)。因此，調(diào)節(jié)IR/IGF-1R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能為治療AD提供新思路，并為開發(fā)防治AD藥物提供新方向。

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R749

A

1005-9202(2012)16-3609-02;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.16.135

中藥新藥臨床評價(jià)技術(shù)平臺(tái)研究基金(2008ZX09312-021)

1 廣州中醫(yī)藥大學(xué) 2 東莞市開平人民醫(yī)院

梁偉雄(1955-)，男，教授，主要從事臨床流行病學(xué)、腦病基礎(chǔ)和臨床研究。

劉 玉(1982-)，女，博士，住院醫(yī)師，主要從事老年病基礎(chǔ)和臨床研究。

〔2011-04-06收稿 2011-09-15修回〕

(編輯 安冉冉)