孫麗敏 李軍良 王 東 齊曦明 (秦皇島市第一醫(yī)院心內(nèi)一科，河北 秦皇島 066000)

單胺氧化酶在心血管疾病中的病理生理作用

孫麗敏 李軍良1王 東1齊曦明2(秦皇島市第一醫(yī)院心內(nèi)一科，河北 秦皇島 066000)

單胺氧化酶;心肌肥大;缺血再灌注損傷

單胺氧化酶(MAO)在人體內(nèi)分布廣泛，存在于細(xì)胞線粒體外膜上，催化單胺類物質(zhì)被氧化脫氨，生成過氧化氫、氨和相應(yīng)醛。MAO分兩種即MAO-A和MAO-B。MAO-A主要分布于肝臟、腎臟、心臟及神經(jīng)組織中，主要催化分解極性芳香胺單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如腎上腺素、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺等，可被氯吉蘭抑制;MAO-B主要存在于神經(jīng)組織和血小板中，主要催化分解非極性芳香胺苯乙胺，可被司來吉蘭和雷沙吉蘭所抑制。臨床上，血清MAO活性升高常見于器官纖維化，特別是肝硬化和肢端肥大癥及大面積肝壞死。

盡管MAO廣泛分布于動(dòng)物和人的各種組織和器官之中，但MAO功能的研究始終主要集中于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)及胃

1 檢驗(yàn)科 2 中心實(shí)驗(yàn)室

1 MAO與心肌肥大和心衰

有關(guān)MAO活性對(duì)于心臟作用的許多前沿研究工作主要來自于Parini研究團(tuán)隊(duì)。該研究團(tuán)隊(duì)首次證明了MAO-A是心肌ROS的主要來源。MAO-A在底物存在條件下，可生成ROS，并具有濃度依賴性，進(jìn)而激活多種信號(hào)通路引起心肌細(xì)胞增殖、肥大和凋亡〔1〕。此外，ROS還可對(duì)ECM產(chǎn)生影響，刺激心臟成纖維細(xì)胞增生并激活基質(zhì)金屬蛋白酶〔3～5〕導(dǎo)致心肌纖維化和心肌重構(gòu)。

在一項(xiàng)研究中，Bianchi等〔6〕證實(shí)低濃度五羥色胺(5-HT)以MAO-A依賴的方式激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大。通過應(yīng)用抑制劑證實(shí)這種由5-HT誘導(dǎo)的肥大反應(yīng)需要5-HT受體和MAO-A同時(shí)參與;血管平滑肌細(xì)胞的5-HT1B/D受體激活誘導(dǎo)ERK磷酸化，而MAO生成的過氧化氫則促使ERK轉(zhuǎn)入細(xì)胞核〔1〕。

除了5-HT，Kaludercic等〔7〕最近的體外研究揭示了MAO-A在NE誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大中的作用。應(yīng)用新生大鼠和成年小鼠心肌細(xì)胞為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)NE誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大的作用并不完全通過其與α或β腎上腺素能受體結(jié)合。應(yīng)用藥理學(xué)和遺傳學(xué)方法證實(shí):NE誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大的作用部分可由MAO-A生成的ROS通過轉(zhuǎn)錄因子活化T細(xì)胞核因子3和4所介導(dǎo)。進(jìn)一步研究證實(shí)了激發(fā)MAO-A活性足以獨(dú)立觸發(fā)心肌細(xì)胞肥大，無需腎上腺素能受體激活。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)MAO在代償性肥大發(fā)展至心衰過程中起重要作用。大鼠MAO-A表達(dá)和活性可隨增齡而升高，而老年正是心衰發(fā)生的相關(guān)因素。另外，在快速進(jìn)食誘導(dǎo)犬的充血性心力衰竭模型中發(fā)現(xiàn) MAO-B 表達(dá)也升高〔8〕。Kaludercic等〔7〕應(yīng)用縮窄主動(dòng)脈弓(transverse aortic constriction，TAC)導(dǎo)致壓力負(fù)荷過度誘導(dǎo)的小鼠充血性心力衰竭模型研究MAO活性變化與心臟功能改變之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示，模型小鼠心臟中由MAO-A降解的NE增多，并伴隨氧化應(yīng)激水平升高。應(yīng)用氯吉蘭，一種MAO-A抑制劑，可完全阻止模型小鼠慢性應(yīng)激心臟左室擴(kuò)張和泵功能障礙。氯吉蘭可通過至少兩種機(jī)制對(duì)TAC模型心臟產(chǎn)生有益作用。一是通過減少ROS負(fù)荷，降低由過度氧化應(yīng)激引起的結(jié)構(gòu)和功能損害;另一種機(jī)制是MAO抑制劑能維持有效的神經(jīng)元NE池水平，有助于兒茶酚胺循環(huán)。

但是，Lairez等〔9〕研究卻得出與上述研究相矛盾的結(jié)果，在MAO-A基因敲除小鼠在大動(dòng)脈繃扎時(shí)也可出現(xiàn)失代償性心室肥大，并且這種效應(yīng)是由于5-HT2A高度活化所致。這種相反結(jié)果可通過以下兩方面解釋:一，可能是由于基因敲除鼠所產(chǎn)生的適應(yīng)機(jī)制所致。例如5-HT2A受體過量表達(dá)，升高的兒茶酚胺和5-HT水平均是基因敲除鼠適應(yīng)性反應(yīng)。二，該研究中所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)觀察僅局限于代償性肥大期，并沒有延伸至出現(xiàn)左室擴(kuò)張和泵衰竭晚期。

通過對(duì)大量研究的分析和總結(jié)可以明確，至少在嚙齒類動(dòng)物中，MAO-A表達(dá)和活性升高無疑是心肌失代償性肥大和心衰的主要因素。有趣的是，大鼠病理性心肌肥大和心衰時(shí)所表現(xiàn)出的MAO-A活性升高現(xiàn)象在由運(yùn)動(dòng)引起的生理性心肌肥大中并未顯現(xiàn)〔10〕。所以有關(guān)MAO與心肌肥大的關(guān)系尚有一些基礎(chǔ)問題有待探討。首先，在失代償性心臟重建過程中，是哪些信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活了MAO-A的表達(dá)和活性?其次，這些信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)在生理應(yīng)激，例如運(yùn)動(dòng)時(shí)是沉默的嗎?如果是，其機(jī)制如何?對(duì)這些基礎(chǔ)問題的進(jìn)一步研究將有助于更好地理解MAO在心肌失代償性肥大和心衰的進(jìn)展中的作用。

2 MAO與IRI

IRI時(shí)激活的血小板可釋放5-HT導(dǎo)致其水平升高〔11〕。雖然低濃度的5-HT能促進(jìn)細(xì)胞增殖、存活和肥大，但是高濃度5-HT卻能導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡。研究證實(shí)5-HT誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡主要由MAO-A介導(dǎo)，因?yàn)樵撔?yīng)可被MAO抑制劑帕吉林所完全阻斷，而5-HT2B拮抗劑卻不能〔12〕。在高水平5-HT存在情況下，MAO生成的ROS能誘導(dǎo)細(xì)胞色素C釋放、上調(diào)促凋亡基因Bax并下調(diào)抗凋亡基因Bcl-2表達(dá)〔12〕。通過IRI大鼠模型在體內(nèi)證實(shí)，預(yù)先應(yīng)用帕吉林或氯吉蘭可明顯減少梗死面積〔12〕。但是，另一項(xiàng)應(yīng)用離體心臟灌流(Langendorff)模型研究顯示應(yīng)用帕吉林抑制MAO，即使在5-HT不存在的情況下，同樣可有效防止IRI〔13〕。雖然MAO在介導(dǎo)IRI中占據(jù)中心位置，但是作為MAO重要底物-5-HT的重要性還需進(jìn)一步研究。

I/R時(shí)MAO-A生成的ROS誘導(dǎo)心肌細(xì)胞鞘氨醇激酶抑制、神經(jīng)酰胺積聚和1-磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate，S1P)降解，導(dǎo)致線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡〔14〕。這是另一個(gè)關(guān)于ROS調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、存活和細(xì)胞死亡二元作用的例子。而MAO-A能控制鞘磷脂變阻器(sphingostat)、S1P與神經(jīng)酰胺之間的動(dòng)態(tài)平衡，并調(diào)節(jié)決定細(xì)胞結(jié)局的相反信號(hào)通路。在平滑肌細(xì)胞中，通過MAO-A氧化低濃度5-HT或酪胺能激活MMP-2、中性鞘磷脂酶-1和鞘氨醇激酶引起的細(xì)胞增殖〔15〕。由于MAO-A控制鞘氨醇激酶活性，從而它也控制了促凋亡的神經(jīng)酰胺和抗凋亡的S1P平衡。因此MAO-A可能成為調(diào)節(jié)心臟IRI藥物的重要靶點(diǎn)。

3 MAO抑制劑藥物展望

MAO抑制劑目前主要應(yīng)用于抑郁癥的治療研究中。近些年發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用MAO抑制劑對(duì)TAC模型心臟產(chǎn)生有益的作用，預(yù)先應(yīng)用還可明顯減少IRI大鼠模型心臟梗死面積〔7，12〕。這些應(yīng)用MAO抑制劑在充血性心力衰竭和IRI模型中取得的令人鼓舞的結(jié)果提示MAO抑制劑可能成為用于治療缺血和非缺血心臟疾患的新型藥物。但是，需要指出的是應(yīng)用非選擇性、不可逆的MAO抑制劑時(shí)，如果患者伴有高血壓或同時(shí)應(yīng)用交感神經(jīng)能擬似藥，或攝入奶酪等其他富含酪胺的食物時(shí)，會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為高血壓危象(也被稱為奶酪反應(yīng))可致突然死亡。數(shù)十年來，這種副作用限制了MAO抑制劑的臨床應(yīng)用。因此，研發(fā)特異性高、副作用少的MAO抑制劑應(yīng)用于心血管疾病治療將成為心血管領(lǐng)域研究的新熱點(diǎn)。

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R541.9

A

1005-9202(2012)16-3601-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.16.132

齊曦明(1975-)，男，主治醫(yī)師，博士，主要從事神經(jīng)內(nèi)分泌基礎(chǔ)研究。

孫麗敏(1978-)，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事心血管疾病研究。腸道領(lǐng)域。直到最近心血管領(lǐng)域研究才開始關(guān)注MAO活性對(duì)心臟的影響。近期研究證實(shí)MAO是心臟氧化應(yīng)激的主要來源。當(dāng)心臟應(yīng)激時(shí)，組織或循環(huán)中豐富的MAO能將兒茶酚胺類物質(zhì)催化生成過氧化氫，是應(yīng)激時(shí)活性氧的主要來源〔1〕。而大量研究提示活性氧(ROS)能通過多種信號(hào)通路介導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)重構(gòu)和細(xì)胞功能失調(diào)〔2〕。因此，MAO通過生成活性氧在心肌重建、心衰和缺血再灌注損傷(IRI)過程中具有重要作用。

〔2011-10-17收稿 2012-02-15修回〕

(編輯 張 慧)