周培毅 吳自強(qiáng) 謝志泉 王曉會 杜智勇 邵 尉 (廣州軍區(qū)總醫(yī)院干部病房四科，廣東 廣州 510010)

腦卒中危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

周培毅 吳自強(qiáng) 謝志泉 王曉會 杜智勇 邵 尉 (廣州軍區(qū)總醫(yī)院干部病房四科，廣東 廣州 510010)

腦卒中;危險(xiǎn)因素

腦卒中(stroke)又稱中風(fēng)或腦血管意外，是一組突然起病，以局灶性神經(jīng)功能缺失為共同特征的急性腦血管疾病，具有發(fā)病率高、死亡率高、復(fù)發(fā)率高及致殘率高等特點(diǎn)〔1〕。根據(jù)WHO的報(bào)告，腦卒中是全世界的第二大死因，是大多數(shù)發(fā)展中國家的第三大死因〔2〕，是美國人致殘的主要原因〔3〕。中國腦卒中的發(fā)病率為250/10萬，僅次于前西伯利亞地區(qū)(300/10萬)，居世界第2位，且每年約有100萬人死于腦卒中，75%的病人有不同程度的后遺癥〔1〕，給社會和家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)〔4〕。為了更好地預(yù)防和控制腦卒中，有必要進(jìn)一步闡明腦卒中的發(fā)病危險(xiǎn)因素。以往的研究已經(jīng)證明腦卒中的危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、心臟病、血脂異常、吸煙、過度飲酒、年齡老化、遺傳因素等，現(xiàn)將腦卒中的主要危險(xiǎn)因素綜述如下。

1 高血壓

血壓升高易促發(fā)動脈粥樣硬化形成，導(dǎo)致腦動脈管腔狹窄，造成腦血流供血不足，誘發(fā)缺血性腦卒中。國內(nèi)外許多研究均已證實(shí)高血壓是腦卒中最重要的危險(xiǎn)因素〔5，6〕，F(xiàn)ramingham的大量流行病學(xué)研究也證實(shí)，不論何種類型的高血壓在任何年齡，任何性別都是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔7〕。國際高血壓學(xué)會一項(xiàng)的薈萃分析納入51項(xiàng)研究，包括100萬人，結(jié)果表明，收縮壓和舒張壓均是腦卒中的危險(xiǎn)因子，脈壓對其影響在55歲以后將有所增加〔8〕。血壓水平與腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，收縮壓比舒張壓在預(yù)測心腦血管疾病方面更有意義，在控制了其他危險(xiǎn)因素后，基線收縮壓每升高10 mmHg，腦卒中發(fā)病的相對危險(xiǎn)增高49%(缺血性腦卒中增高47%，出血性腦卒中增高 54%)，舒張壓每增高 5 mmHg，腦卒中危險(xiǎn)增高46%〔9〕。在另外一項(xiàng)包括了39 876名45歲以上女性的前瞻性隊(duì)列研究中，隨訪11年后發(fā)現(xiàn)患有高血壓的女性比高位血壓(130～139/85～89 mmHg)的女性腦卒中的危險(xiǎn)性更高(HR=1.61，95%CI:1.21 ～ 2.14)〔10〕。因此即使血壓處于正常高值，也是腦卒中的危險(xiǎn)因素，即血壓對腦卒中發(fā)病的作用是逐級上升的，連續(xù)的，并且沒有閾值〔7〕。

2 心臟病

心臟病是腦卒中較強(qiáng)的預(yù)測因子，除年齡與高血壓之外，各種原因所致的心臟損害是腦卒中公認(rèn)的第三位危險(xiǎn)因素〔11〕。心臟病(如風(fēng)濕性心臟病、心力衰竭、房顫、冠心病等)，特別是伴心?；蛐穆墒С＃悄X卒中的危險(xiǎn)因素〔12，13〕。有研究證實(shí)，有冠心病者發(fā)生腦梗死的機(jī)會比無冠心病者高5倍，心電圖有左心室肥大者，梗死危險(xiǎn)性可增加9倍。在Framingham研究中，多數(shù)腦卒中患者都合并有充血性心力衰竭、冠心病、房顫等心臟病〔14〕，其中房顫是最主要的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在各個(gè)年齡階段對腦卒中均有影響〔15〕。

3 糖尿病

腦卒中與白內(nèi)障和神經(jīng)病是糖尿病最常見的三大并發(fā)癥，這已為臨床、病理所證實(shí)的。流行病學(xué)研究顯示，糖尿病及其病程長短都是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔16，17〕。Lehto 等〔18〕對芬蘭的1 059名中年2型糖尿病患者和1 373名中年非糖尿病患者進(jìn)行了7年的隨訪，隊(duì)列研究結(jié)果顯示:男性2型糖尿病患者腦卒中的發(fā)病危險(xiǎn)是對照的3倍，而女性患者是對照的5倍，血糖＞13.4 mmol/L和糖基化血紅蛋白HbA1＞10.7%發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是血糖控制較好者的2倍，因此高血糖是中年2型糖尿病患者發(fā)生腦卒中的預(yù)報(bào)員。在英國進(jìn)行的一項(xiàng)包括7 735名男性的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，血糖水平≥8.2 mmol/L時(shí)，腦卒中的發(fā)病危險(xiǎn)顯著增高〔19〕。英國的另一項(xiàng)包括23 751名1型糖尿病患者(2型糖尿病30歲以前診斷的)的隊(duì)列研究中，隨訪觀察7～28年，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化死亡率比，結(jié)果顯示1型糖尿病患者各年齡組腦血管病的死亡率均升高，表明1型跟2型糖尿病一樣，是腦血管病重要的危險(xiǎn)因素〔20〕。國內(nèi)在11省市進(jìn)行的包括27 527人的隊(duì)列研究結(jié)果表明，空腹血糖≥7.76 mmol/L者較≤6.10 mmol/L男性發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)高1.48 倍，心梗高1.63 倍〔21〕。

4 吸煙

Framingham 研究〔22〕顯示吸煙是各類腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其是缺血性腦卒中，吸煙量越大，吸煙時(shí)間越長，腦卒中的發(fā)病率和病死率越高，每天吸煙超過40支者發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)是每天吸煙低于10支者的2倍，戒煙2年以上者相對危險(xiǎn)度明顯下降并在5年左右達(dá)到非吸煙者水平〔22〕。奧克蘭的一項(xiàng)病例對照研究結(jié)果顯示，吸煙者腦卒中的發(fā)病危險(xiǎn)是不吸煙者的4.14倍，但是當(dāng)被動吸煙者從不吸煙者分離出來再做分析發(fā)現(xiàn)，吸煙與腦卒中的聯(lián)系增強(qiáng)(OR=6.33)，說明長期被動吸煙也可增加腦卒中的發(fā)病危險(xiǎn)〔23〕。對國內(nèi)16篇吸煙與腦卒中關(guān)系的流行病學(xué)研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜合定量分析發(fā)現(xiàn)，吸煙與腦卒中有關(guān)，合并OR為1.54，說明吸煙是腦卒中的危險(xiǎn)因素〔24〕。研究發(fā)現(xiàn)煙的種類與致命性腦卒中的發(fā)生也有密切聯(lián)系，挪威的一項(xiàng)為期18年的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，平常紙煙與雪茄煙或者煙斗一起吸對致命性腦卒中的發(fā)生危險(xiǎn)比單獨(dú)吸紙煙更高〔25〕。

5 飲酒

飲酒與腦卒中的關(guān)系和腦卒中的類型密切相關(guān)。目前，國內(nèi)外大多數(shù)研究結(jié)果顯示，出血性腦卒中發(fā)病和死亡的危險(xiǎn)隨著飲酒量的增加而增加〔26〕，而飲酒與缺血性腦卒中則具有不同的結(jié)果，有研究表明，小量至中量飲酒能降低缺血性腦卒中的發(fā)病率〔27〕，大量飲酒能使其危險(xiǎn)增加〔27，28〕，也有研究認(rèn)為隨著飲酒量的增加腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)增加，并無明顯的保護(hù)作用〔28〕。國內(nèi)的一項(xiàng)吸煙與缺血性腦卒中關(guān)系的Meta分析結(jié)果顯示:飲酒使腦卒中的發(fā)生危險(xiǎn)增加(OR=2.36)，但是并沒有按飲酒的多少進(jìn)行分層〔24〕。張林峰等〔29〕做的男性隊(duì)列研究表明，飲酒≥60 g/d者發(fā)生缺血性腦卒中的危險(xiǎn)是不飲酒者的1.96倍，飲酒量在0～15 g/d者，發(fā)生缺血性腦卒中的危險(xiǎn)略有下降，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明在我國男性人群中小量飲酒并不增加缺血性腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但尚不能證明小量飲酒對缺血性腦卒中的發(fā)生具有保護(hù)作用。

6 肥胖

越來越多的研究者認(rèn)為肥胖是心腦血管病的主要危險(xiǎn)因素之一，糖尿病、高血壓和血脂異常在肥胖者中還有聚集趨勢，并協(xié)同作用增加腦卒中的發(fā)病危險(xiǎn)。一項(xiàng)包含169 871名40歲以上中國人的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，在調(diào)整了年齡、性別、糖尿病、體育活動、城市化、地理變化、吸煙和教育等因素后，與正常體重組體重指數(shù)(BMI 18.5～24.9 kg/m2)比，缺血性腦卒中事件的相對危險(xiǎn)在低體重組(BMI＜18.5 kg/m2)、超重組(BMI 25～29.9 kg/m2)和肥胖組 (1.55～1.91)kg/m2分別為0.76、1.60、1.89，出血性腦卒中分別為 1.0、1.15、1.47，呈明顯上升趨勢，說明高于正常值的BMI是缺血型和出血性腦卒中的危險(xiǎn)因素〔30〕。另一項(xiàng)對21 414名男性內(nèi)科醫(yī)生隨訪12年半的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，肥胖是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔31〕。但也有人認(rèn)為肥胖可能不是出血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，Strazzullo等〔32〕收集了25個(gè)隊(duì)列研究包括2 274 961個(gè)研究對象，Meta分析結(jié)果顯示，缺血性腦卒中在超重組及肥胖組的相對危險(xiǎn)度分別為1.22、1.64，但在出血性腦卒中卻沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

7 代謝異常

脂代謝異常:雖然高脂血癥早已被充分證實(shí)是缺血性心臟病的危險(xiǎn)因素，但血脂水平與腦卒中的關(guān)系研究觀點(diǎn)不一。絕大多數(shù)的研究認(rèn)為高密度脂蛋白(HDL－C)降低或總膽固醇(TC)升高是缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，但其與出血性腦卒中的關(guān)系存在爭議。Iso等〔33〕在美國多危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn)(MRFTT)舒張壓高于90 mmHg的人群中觀察到TC≤4.14 mmol/L者腦出血發(fā)病率明顯高于TC≥4.14 mmol/L者。另一項(xiàng)研究表明，低TC及低密度脂蛋白(LDL－C)有助于預(yù)防心腦血管病〔34〕。亞太地區(qū)隊(duì)列協(xié)作研究(APCSC)對亞太地區(qū)包括352 033人的29個(gè)隊(duì)列研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TC(高于正常值)每升高1 mmol/L，缺血性腦卒中的發(fā)病率增加25%，但卻使出血性腦卒中的發(fā)病率降低了20%〔35〕。而國內(nèi)的研究觀察到女性出血性腦卒中與個(gè)體膽固醇水平呈“U”型相關(guān)〔21〕，低 TC為出血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔36〕。

近年來關(guān)于血清脂蛋白〔LP(a)〕與腦卒中尤其是缺血性腦卒中的研究較多，LP(a)能促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，進(jìn)而促發(fā)腦血栓的形成，易導(dǎo)致腦穿通小動脈的硬化而產(chǎn)生大腦深部的腔隙性梗死。香港的一項(xiàng)病例對照研究結(jié)果表明，低水平LP(a)是缺血性和出血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔37〕。

同型半胱氨酸:同型半胱氨酸(Hcy)源于飲食攝取的蛋氨酸，是蛋氨酸脫甲基化生成的一種含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的重要中間產(chǎn)物。Selhub等〔38〕研究表明高Hcy血癥既與維生素(B6、B12及葉酸)缺乏有關(guān)，也與相關(guān)生物酶的基因缺陷有關(guān)。有研究表明Hcy是所有腦卒中類型的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔39〕。8個(gè)病例對照研究顯示，輕度或中度的高Hcy血癥可明顯增加腦血管疾病的發(fā)生率〔38〕。在一項(xiàng)包括了30個(gè)研究的Meta分析中，控制了已知的心血管疾病的危險(xiǎn)因素及衰減偏誤(regression dilution bias)外，25%Hcy低于正常值的人患腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)降低了19%(OR，0.81;95%CI，0.69～0.95)〔40〕。Vila等〔41〕在另一病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，80 例腦卒中患者中高Hcy血癥約占20%，而對照組中高Hcy血癥的發(fā)生率僅占2.2%。但也有研究認(rèn)為Hcy升高不是腦卒中的發(fā)病危險(xiǎn)因素，而是腦卒中疾病過程中的一種反應(yīng)〔42〕。得出不同的結(jié)論可能與病例的選擇以及Hcy的測定方法有關(guān)。

高尿酸血癥:尿酸具有穩(wěn)定血小板板聚集、增強(qiáng)血栓形成趨勢的作用，近來發(fā)現(xiàn)尿酸升高與心血管病發(fā)病率和死亡率有關(guān)。在鹿特丹進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥與缺血性和出血性腦卒中的相對危險(xiǎn)度分別為 1.77、1.68〔43〕，Lehto等〔44〕通過對1 017例無腎功能不全的中年Ⅱ型糖尿病患者腦卒中危險(xiǎn)因素的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥(＞295 mmol/L)與致死性和非致死性腦卒中的發(fā)生顯著相關(guān)(HR=1.93，P=0.001)，校正所有心血管危險(xiǎn)因素后這種相關(guān)性仍存在，提示高尿酸血癥是中年Ⅱ型糖尿病患者腦卒中的獨(dú)立而強(qiáng)烈的預(yù)示指標(biāo)。目前對高尿酸血癥與腦卒中是簡單的相關(guān)關(guān)系還是因果關(guān)系尚不清楚，也有研究認(rèn)為血清尿酸升高不能作為腦卒中等心腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔45〕。

8 感染

目前許多研究認(rèn)為某些病原體潛伏感染是腦血管病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。不少研究報(bào)道了肺炎支原體(CP)與腦卒中的相關(guān)性，Cook等〔46〕研究了176例不久前患過腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者及151例健康對照者的抗體滴度，結(jié)果患者組有13.6%存在CP急性感染或再感染，而對照組僅5.7%;32.4%患者組存在既往感染，而對照組僅12.7%。Wimmer等〔47〕的研究也表明了肺炎支原體感染是腦卒中的危險(xiǎn)因素。另外一些研究報(bào)道了幽門螺旋桿菌、巨細(xì)胞病毒、牙周炎、尿路感染及AIDS和腦卒中存在關(guān)聯(lián)，但多為病例對照研究，尚缺乏直接的證據(jù)。流行病學(xué)研究顯示腦血管病的死亡率與呼吸系統(tǒng)感染的流行呈正相關(guān)，近期感染(尤其1 w內(nèi))可能是腦卒中的一個(gè)危險(xiǎn)因素。許多炎性標(biāo)記物如白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原等都是缺血性腦卒中獨(dú)立的預(yù)測因子〔48〕。

9 頸動脈粥樣硬化

頸動脈是腦組織的主要供血動脈，頸動脈粥樣硬化與腦血管病的發(fā)生顯著相關(guān)〔49〕。20% ～25%的腦卒中患者是由頸動脈顱外段粥樣斑塊引起的〔50〕。Nagai等〔51〕使用超聲檢查1 059例頸動脈狹窄患者，并診斷是否有腦卒中，該研究發(fā)現(xiàn)早期的頸動脈粥樣硬化同腔梗和腦梗死是相關(guān)的。國內(nèi)的研究也表明腦梗死患者動脈粥樣硬化斑塊檢出率顯著高于對照組，并且檢出的斑塊與腦梗死的部位存在明顯的同側(cè)相關(guān)性〔52〕。對無癥狀性頸動脈狹窄患者的前瞻性研究表明，發(fā)生腦卒中的年危險(xiǎn)性約為2%，約3/4發(fā)生在狹窄的同側(cè)，其余發(fā)生在對側(cè)或椎基底動脈系統(tǒng)〔53〕，表明頸動脈狹窄是缺血性腦卒中的致病因素之一。

10 年齡、性別和家族史

年齡、性別和家族史均為不可改變的心血管發(fā)病危險(xiǎn)因素。許多研究表明腦血管病的發(fā)病率男性略高于女性，男女之比約為(1.3～1.7)∶1，并隨年齡增長而增高。在一項(xiàng)包括7 721個(gè)非腦卒中的研究對象的隊(duì)列研究中，隨訪6～9年，研究結(jié)果表明在整個(gè)年齡階段，男性比女性腦卒中的發(fā)病率高，但是腦卒中后的生存時(shí)間男女之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔54〕。也有研究表明高于85歲后女性腦卒中的發(fā)病率高于男性，并且在腦卒中的預(yù)后方面，女性較差于男性，受很多因素的影響〔3〕。大多研究認(rèn)為家族中有直系親屬為腦卒中患者，發(fā)生本病的概率和危險(xiǎn)性顯著高于無家族史者。

11 遺傳因素

腦卒中屬于多基因遺傳，受環(huán)境等各種因素的影響較大，近年來的研究表明與腦卒中有關(guān)的候選基因主要有載脂蛋白基因、凝血/纖溶系統(tǒng)相關(guān)基因、腎素－血管緊張素系統(tǒng)(RAS)基因、亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因、心鈉素(ANP)基因、內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOS)基因和編碼磷酸二酯酶(PDE)的基因 PDE4D 等〔55〕。

12 其他因素

此外血液系統(tǒng)疾病、口服避孕藥、偏頭痛、精神因素、微量元素代謝紊亂(低銅、低硒、鉻缺乏及高鋅等)可影響糖、脂代謝、血壓水平、動脈壁的完整性及凝血系統(tǒng)致缺血性腦卒中發(fā)生〔56〕。

總之，腦卒中是由多種遺傳和環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致的一類極其復(fù)雜的疾病，各危險(xiǎn)因素之間既各自獨(dú)立，又具有相互協(xié)同的交互作用。為減少腦卒中的發(fā)病率和死亡率，必須重視對各種危險(xiǎn)因素的檢測和預(yù)防，并對基因環(huán)境因素之間的相互作用作進(jìn)一步的研究。

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R743.32

A

1005-9202(2012)16-3590-05;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.16.129

廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(2010B031500015)

周培毅(1962－)，女，副主任醫(yī)師，主要從事老年心腦血管疾病的研究。

〔2011－11－14 收稿 2012－01－10 修回〕

(編輯 趙慧玲)