余紅玲

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院，江蘇蘇州 215001）

靜脈藥物配置中心藥師對細胞毒藥品靜脈給藥的藥學(xué)監(jiān)護

余紅玲＊

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院，江蘇蘇州 215001）

目的：減少細胞毒藥品給藥差錯，指導(dǎo)臨床合理用藥。方法：從用藥合理性、不良反應(yīng)預(yù)防、藥物配置過程、藥品儲存等4個方面闡述細胞毒藥品靜脈給藥的藥學(xué)監(jiān)護內(nèi)容。結(jié)果與結(jié)論：靜脈藥物配置中心藥師通過對細胞毒藥品靜脈給藥濃度、劑量、滴注速度、給藥時序、藥物相互作用、不良反應(yīng)預(yù)防、藥物的配置過程以及藥品的儲存等方面進行監(jiān)護，可對預(yù)防給藥差錯、提高臨床療效、降低不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴重程度起到積極作用，提高臨床用藥安全性和合理性。

靜脈藥物配置中心；細胞毒藥品；靜脈給藥；藥學(xué)監(jiān)護

化療已成為惡性腫瘤綜合治療三大主要治療手段之一。而細胞毒藥品仍是化療的主要藥物，其靜脈給藥是臨床治療的常用途徑。減少細胞毒藥品靜脈給藥的不良反應(yīng)、確保臨床療效、加強對細胞毒藥品靜脈給藥的藥學(xué)監(jiān)護，是靜脈藥物配置中心（PIVAS）藥師的一項重要工作。本文擬根據(jù)筆者在PIVAS的工作經(jīng)驗，對PIVAS藥師如何進行藥學(xué)監(jiān)護進行分析和總結(jié)。

1 用藥合理性監(jiān)護

1.1 藥物選擇

腫瘤的藥物治療應(yīng)在早期診斷、早期手術(shù)的基礎(chǔ)上早期用藥。臨床上為提高抗癌療效、減輕毒副作用和耐藥，通常選擇2種或2種以上藥物進行聯(lián)合化療。聯(lián)合用藥應(yīng)從藥物敏感性、藥物作用機制、作用時相、藥物毒性等幾個方面考慮。組成化療方案的各個藥物應(yīng)該是單獨使用時對該種腫瘤有效，且作用機制、作用時相、毒性類型不同[1]，可發(fā)揮協(xié)同作用而不致使毒性增加。

1.2 給藥劑量

在進行抗腫瘤治療時，臨床醫(yī)師會根據(jù)患者的病種、病情和健康狀況選擇合適的給藥方案，或采用小劑量短期連續(xù)給藥，或采用大劑量間歇給藥。腫瘤處于慢性或穩(wěn)定階段時，不宜激烈用藥；早期階段且患者健康情況良好時，宜大劑量間歇給藥。細胞周期特異性藥物僅對細胞增殖周期敏感，開始用藥時對腫瘤細胞的殺傷能力與劑量成正比；達到一定劑量后，由于敏感細胞被殺滅，正比關(guān)系消失，宜小劑量持續(xù)給藥，并使有效血藥濃度維持一定時間，達到最佳療效。細胞周期非特異性藥物可殺死增殖周期各期細胞，一次給藥劑量大小與臨床療效呈正相關(guān)，宜一次大劑量給藥[1]。但細胞毒藥品在殺滅腫瘤細胞的同時，都會產(chǎn)生嚴重的不良反應(yīng)。有些藥品的不良反應(yīng)與給藥劑量密切相關(guān)。如烷化劑異環(huán)磷酰胺的泌尿系統(tǒng)毒性，蒽環(huán)類抗生素的心臟毒性，鬼臼毒素類、紫杉烷類、長春堿類的血液性毒性，鉑類藥奧沙利鉑的神經(jīng)毒性，均呈劑量限制性。PIVAS藥師在審方時，應(yīng)根據(jù)患者的病情和臨床給藥方案，準確計算給藥劑量，對細胞毒藥品的每次（日）用量和每一療程的用藥總量進行監(jiān)護，實現(xiàn)劑量個體化，確保用藥安全。

1.3 給藥途徑

細胞毒藥品靜脈給藥常導(dǎo)致局部刺激作用、外滲物壞死以及超敏反應(yīng)。腐蝕性抗腫瘤藥包括蒽環(huán)類抗生素、放線菌素D、絲裂霉素C、氮芥、長春生物堿等，能引起疼痛、炎癥和局部皮膚的發(fā)皰、組織壞死，宜選擇靜脈注射途徑給藥。皮膚脫落癥藥物包括順鉑、奧沙利鉑、多西他賽、米托蒽醌，局部刺激性藥物包括碳鉑、伊立替康和鬼臼毒素衍生物，均宜選擇中心靜脈給藥或經(jīng)外周靜脈插管（PICC）給藥[2]。

1.4 給藥濃度

給藥濃度直接決定了單位時間內(nèi)進入體內(nèi)的藥量，藥量越大，穩(wěn)態(tài)血藥濃度越高，反之越低。血藥濃度過高，會導(dǎo)致毒副反應(yīng)，使患者不能耐受而停藥；血藥濃度低于有效治療濃度時，則無治療效果。奧沙利鉑的輸注濃度必須達到0.2 g·L－1以上，依托泊苷的輸液濃度為0.2～0.4 g·L－1，濃度越低，穩(wěn)定性越好，不良反應(yīng)越少。藥師應(yīng)根據(jù)患者的用藥量和溶媒量判斷給藥濃度是否合理。

1.5 靜脈滴注速度

藥物的化學(xué)性質(zhì)、藥效學(xué)和不良反應(yīng)決定了藥物的給藥速度。長春瑞濱具有腐蝕性，滴注時間過長易出現(xiàn)滲漏；吉西他濱滴注時間越長，分布越深入，生物半衰期越長，但會增大藥物毒性[3]。為避免上述不良事件的發(fā)生，一般宜采用快速靜脈輸注的方式給藥，藥物須用輸液100～250 mL稀釋后，提示臨床在12～30 min內(nèi)快速滴完。而依托泊苷、氟尿嘧啶則要緩慢靜脈滴注，滴速越慢，療效越好，且毒副反應(yīng)較輕。

1.6 給藥時序

1.6.1 聯(lián)合化療時，用藥順序不同可直接影響化療效果。細胞毒藥品使用順序主要是以細胞增殖動力學(xué)為理論基礎(chǔ)。增長緩慢的實體瘤，一般先使用周期非特異性藥物，后使用周期特異性藥物。而倍增迅速的腫瘤如白血病，則先用作用于S期或M期的周期特異性藥物，再用周期非特異性藥物[1]。

1.6.2 藥動學(xué)也對毒性藥物使用順序起決定作用。紫杉烷類、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷、培美曲塞二鈉與順鉑合用時，應(yīng)先于順鉑使用；若先使用順鉑，可使前者腎清除率下降，加重其毒性。紫杉烷類能降低蒽環(huán)類藥的代謝率、增加骨髓毒性，二者合用應(yīng)先用蒽環(huán)類，24 h后再用紫杉醇[4]。

1.6.3 從外滲物對組織損傷的程度看，應(yīng)先注入非腐蝕性藥；如果均為腐蝕性藥，則先注入稀釋量最少的一種，并以生理鹽水或葡萄糖注射液沖洗管道。

1.7 藥物相互作用

1.7.1 配伍禁忌。包括藥物與溶媒、藥物與藥物配伍。吡柔比星、奧沙利鉑、高三尖杉酯堿、紫杉醇脂質(zhì)體等只能用葡萄糖注射液溶解和稀釋，表柔比星、博來霉素、奈達鉑、吉西他濱、依托泊苷等只能用氯化鈉注射液溶解和稀釋。多數(shù)抗腫瘤藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其制劑的輔料成分較復(fù)雜，其理化性質(zhì)和藥效易受影響，應(yīng)單獨使用；并在給予一種藥后，靜脈滴注適量葡萄糖注射液或氯化鈉注射液沖洗管道，然后再給予另外一種藥，以免發(fā)生配伍反應(yīng)。紫杉醇、替尼泊苷注射劑溶媒中含乙醇和聚氧乙基代蓖麻油，可使輸液裝置中的增塑劑二乙基己基鄰苯二甲酸酯浸出而增加毒性，須使用一次性非聚氯乙烯（PVC）材料的輸液瓶和輸液管輸注。

1.7.2 藥效學(xué)相互作用。細胞毒藥品對胃腸道黏膜有損傷，可導(dǎo)致其他口服藥的吸收降低或增加；其產(chǎn)生的免疫抑制作用能降低疫苗的反應(yīng)，可能導(dǎo)致給予活體疫苗后出現(xiàn)全身感染。許多抗腫瘤藥還是細胞色素P450異構(gòu)酶的抑制劑，與其他酶誘導(dǎo)劑或酶抑制劑合用，將使藥物效能降低或增加毒性[2]。

2 不良反應(yīng)的預(yù)防和治療

細胞毒藥品對組織的選擇性差，使用時會出現(xiàn)毒副作用。采取一定的預(yù)防措施或相應(yīng)的輔助用藥方案，可以減輕甚至避免不良反應(yīng)，增加患者的用藥依從性。

2.1 胃腸道反應(yīng)

2.1.1 惡心嘔吐是抗腫瘤藥產(chǎn)生的急性反應(yīng)，通常是患者停止治療的主要原因。有效控制急性嘔吐非常重要。對于高度致吐藥包括順鉑、氮芥、大劑量環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪、放線菌素

D等引起的急性嘔吐，可用一種5-羥色胺3受體拮抗藥（格拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊）聯(lián)合地塞米松和神經(jīng)激肽1受體拮抗藥阿瑞吡坦預(yù)防，必要時可加用勞拉西泮；對于中度致吐藥包括卡鉑、中劑量環(huán)磷酰胺、多柔比星、表柔比星、伊立替康、大劑量甲氨蝶呤和奧沙利鉑等引起的急性嘔吐，可用地塞米松預(yù)防；對于低度致吐藥包括依托泊苷、氟尿嘧啶、小劑量甲氨蝶呤和紫杉烷等引起的急性嘔吐，可用地塞米松或甲氧氯普胺預(yù)防；對于極低度致吐藥包括博來霉素、氟達拉濱和長春花堿類引起的急性嘔吐，一般無需常規(guī)預(yù)防，必要時可用吩噻嗪類（丙氯拉嗪）或甲氧氯普胺預(yù)防[2]。

2.1.2 腹瀉。其代表藥鹽酸伊立替康可導(dǎo)致急性腹瀉，通常使用阿托品治療和預(yù)防。而遲發(fā)性腹瀉呈劑量限制性毒性，甚至是致命的，可采用補充液體和電解質(zhì)、高劑量的洛哌丁胺治療，必要時口服氟喹諾酮類藥。

2.2 骨髓抑制

除博來霉素外，細胞毒藥品均有不同程度的骨髓抑制副作用，主要癥狀有貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少。一般情況定期檢查血常規(guī)并給予補腎、補氣養(yǎng)血的中藥進行輔助治療，嚴重者可給予造血因子。貧血患者可用重組人紅細胞生成素聯(lián)合鐵劑、葉酸、維生素B12治療，禁用鋁制品。白細胞減少、中性粒細胞減少可用粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）或粒細胞集落刺激因子（G-CSF），但不宜與化療藥同時使用，應(yīng)于化療結(jié)束后24～48 h使用，否則會加重骨髓毒性。

2.3 高尿酸血癥

環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、大劑量甲氨蝶呤、多柔比星、表柔比星用于白血病或淋巴瘤治療時，易發(fā)生高尿酸血癥及尿酸性腎病，導(dǎo)致腫瘤溶解綜合征?？山o予大量補液、堿化尿液及（或）別嘌醇預(yù)防。

2.4 心肺毒性

高劑量環(huán)磷酰胺或異環(huán)磷酰胺、中劑量或高劑量阿糖胞苷、高三尖杉酯堿、蒽環(huán)類抗生素、米托蒽醌具有明顯的心臟毒性。給藥期間宜同用大劑量維生素C、E或輔酶Q10清除自由基，并通過控制化療給藥總量和靜脈滴注速度，以降低心臟毒性。博來霉素長期用藥會導(dǎo)致肺纖維化，其用藥總量不應(yīng)超過400 mg，并采取靜脈輸注給藥途徑；若出現(xiàn)肺毒性，予右旋糖酐靜脈滴注或給予激素治療。

2.5 泌尿系統(tǒng)反應(yīng)

環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺可導(dǎo)致嚴重的出血性膀胱炎。應(yīng)鼓勵患者多喝水，當大劑量應(yīng)用時應(yīng)水化、利尿，同時給予尿路保護劑美司鈉。累積性及劑量相關(guān)性腎功能不全是順鉑的主要限制性毒性，順鉑每日劑量不宜超過90 mg·m－2，同時應(yīng)水化利尿，減少腎毒性。

2.6 神經(jīng)毒性

鉑類、長春堿類、紫杉醇、中劑量或大劑量阿糖胞苷可導(dǎo)致嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)毒性?？煞镁S生素B1、B6和煙酰胺，或給予腎上腺皮質(zhì)激素減輕癥狀。滴注奧沙利鉑時，應(yīng)當注意保暖，勿接觸冷食、冷水和冷的物體。

2.7 過敏反應(yīng)

門冬酰胺酶、博來霉素、紫杉醇、鬼臼毒素類藥極易出現(xiàn)過敏反應(yīng)。嚴重者可出現(xiàn)呼吸困難、低血壓、胸痛、發(fā)熱等癥狀，甚至因過敏休克而死亡。門冬酰胺酶須于皮試陰性后使用；博來霉素于用藥前1 h口服氯苯那敏、吲哚美辛和地塞米松；鬼臼毒素類藥應(yīng)控制給藥濃度和滴速；紫杉醇給藥前應(yīng)口服地塞米松或苯海拉明并靜脈注射西咪替丁，以預(yù)防過敏反應(yīng)發(fā)生。

3 藥物配置過程的監(jiān)護

3.1 配液時應(yīng)嚴格遵守操作規(guī)程

一是為了防止微粒污染，二是防止工作人員配置時接觸或吸入藥液而產(chǎn)生生物學(xué)危害。所有被用于配液的物品和空安瓿，應(yīng)全部按標準操作程序棄置。

3.2 注意有些藥物在配置時有特殊要求

包括鉑類藥、多西他賽、替尼泊苷、紫杉醇脂質(zhì)體、蛋白結(jié)合紫杉醇在配置時都有特殊要求。在配置前應(yīng)仔細閱讀藥品說明書，嚴格按操作要求配置。

3.3 配液時需按一定濃度比例配制和稀釋

這是為了防止因溶媒過少導(dǎo)致藥物溶解不完全，或已配置完成的預(yù)注射液在加入輸液時因局部濃度過高產(chǎn)生沉淀。

3.4 合理安排配置時間

PIVAS的工作模式使藥物配置到臨床使用等待時間延長。藥師應(yīng)根據(jù)臨床給藥時序和藥品的穩(wěn)定性，合理安排配置批次，并規(guī)定臨床在有效時間內(nèi)用完，以保證藥品質(zhì)量和治療效果。穩(wěn)定性差的藥品（如達卡巴嗪）宜現(xiàn)配現(xiàn)用。

4 藥品儲存的監(jiān)護

PIVAS所有細胞毒藥品作為高危藥品應(yīng)單獨管理和擺放。儲存藥品的藥架（柜）、冰箱和化療醫(yī)囑標簽都有“細胞毒藥品”標志，易混淆藥品也有“易混藥品”標志。庫管人員要每日做好銷量統(tǒng)計，如有賬物不符，需立即查明原因。化療醫(yī)囑輸液由專人統(tǒng)一調(diào)配和核對，嚴防差錯事故。

總之，PIVAS藥師需要從用藥合理性、不良反應(yīng)預(yù)防、藥物配置過程、藥品儲存等方面對細胞毒藥品靜脈給藥予以重視，以減少給藥差錯率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴重程度，提高患者用藥依從性和安全性，從而對臨床規(guī)范使用細胞毒藥品起到積極的推動作用。

[1] 謝惠民，常 明，趙志剛.合理用藥[M].第5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：705-706.

[2] [英]希恩·C·斯威曼，著.李大魁，金有豫，湯 光，等譯.馬丁代爾藥物大典[M].第35版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2008：505-619.

[3] 陸國椿，胡夕春，胡曉文，等.抗腫瘤藥物的聯(lián)用與輔用[M].第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：50-52.

[4] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典·臨床用藥須知（化學(xué)藥和生物制品卷）[S].2010年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011：874-924.

Pharmaceutical Care for Intravenous Administration of Cytotoxic Drugs by PIVASPharmacists

YU Hong-ling
（The Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University，Jiangsu Suzhou 215001，China）

OBJECTIVE：To reduce medication error of cytotoxic drugs，and to guide clinical rational drug use.METHODS：Pharmaceutical care for intravenous administration of cytotoxic drugs was interpreted in terms of rationality of drug use，ADR prevention，drug configuration process and drug storage.RESULTS&CONCLUSION：PIVAS pharmacists provide pharmaceutical care in terms of concentration of cytotoxic drugs，dosage，dripping speed，medication time and orders，drug interaction，ADR prevention，drug configuration process and drug storage.It plays positive role on preventing medication error，improving clinical efficacy，reducing the incidence and severity of ADR and promoting the safety and reasonability of clinical drug use.

PIVAS；Cytotoxic drug；Intravenous administration；Pharmaceutical care

R952

B

1001-0408（2012）46-4399-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.46.30

2011-11-05

2012-04-11）

＊主管技師。研究方向：臨床生化。電話：021-61578112。E-mail：Chenjian802@hotmail.com

#通訊作者：主任藥師，教授。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)、臨床藥學(xué)。電話：021-67685150。E-mail：huangzhongyi@shetel.net.cn