劉 瑞 高維娟 (承德醫(yī)學(xué)院研究生部，河北 承德 067000)

絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)是細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，存在于真核生物的大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)。從酵母到人類該信號通路非常保守，它能響應(yīng)各種胞外和胞內(nèi)刺激從而被激活，在多種細(xì)胞過程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用，包括增殖、分化、轉(zhuǎn)化、炎癥以及凋亡等〔1〕。MAPK信號通路的異常激活與失活是許多外界刺激下細(xì)胞反應(yīng)的機(jī)制之一。在有機(jī)體中，細(xì)胞凋亡〔2〕是細(xì)胞在一定條件下接受刺激信號并受基因調(diào)控的一種自主性、程序性死亡過程。近幾年，隨著對細(xì)胞凋亡相關(guān)基因及其凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)MAPK信號途徑在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的過程中發(fā)揮了極為重要的作用。

1 MAPK信號通路

MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，是將細(xì)胞外刺激信號傳遞到細(xì)胞核，介導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生反應(yīng)的細(xì)胞信息傳遞的重要通路。在正常細(xì)胞中MAPK主要位于細(xì)胞質(zhì)。從細(xì)胞外刺激作用于細(xì)胞至細(xì)胞出現(xiàn)相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)，其間通過了MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路多級蛋白激酶的級聯(lián)反應(yīng)，此級聯(lián)體系主要由保守的三級信號傳遞網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成〔3〕:MAPK 激酶激酶 (MAPKKK)、MAPK 激酶(MAPKK)、MAPK。MAPK的激活機(jī)制是通過磷酸化的三級酶促級聯(lián)反應(yīng)傳遞:MAPKKK!MAPKK!MAPK，受到外界刺激后活化的MAPK既可以磷酸化胞質(zhì)內(nèi)的靶蛋白，又能迅速進(jìn)入細(xì)胞核作用于對應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，進(jìn)而影響細(xì)胞生理活動。

MAPK激活是一個(gè)非常復(fù)雜的過程。首先細(xì)胞膜上的特定受體，如受體酪氨酸蛋白激酶(RTPK)、G蛋白耦聯(lián)受體等與胞膜外的生長因子、細(xì)胞因子(TNF-α)等相結(jié)合，引起受體二聚體化及構(gòu)象改變，胞外信號通過這種方式進(jìn)行跨膜傳遞。信號傳遞至細(xì)胞質(zhì)后，耦聯(lián)膜受體與效應(yīng)器的小G蛋白在信號傳遞過程中發(fā)揮“關(guān)卡”作用。小G蛋白屬于鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白，為單鏈小分子，是G蛋白超家族的一大類。小G蛋白家族的成員較多，依據(jù)同源性程度的高低，將其分為6個(gè)亞家族:Ras、Rho、Arf、Sar、Ran 和 Rab〔4〕。目前可知 Ras 亞家族的 Ras主要在ERK1/2的活化中、Rho亞家族Rho和Rac/cdc42主要在JNK、p38MAPK的活化中起介導(dǎo)MAPKKK磷酸化的作用。但不同MAPK激活途徑中的MAPKKK和MAPKK則不相同。MAPKKK和MAPK為只能催化Ser/Thr磷酸化的蛋白激酶，而MAPKK為既能磷酸化Thr，又能磷酸化Tyr的雙功能蛋白激酶。MAPK的激活依賴其第Ⅷ區(qū)存在的三肽序列Thr-Glu-Tyr、Thr-Pro-Tyr或 Thr-Gly-Tyr中 Thr和 Tyr的磷酸化。不同的MAPK可以被獨(dú)立激活，也可以被協(xié)同激活。

目前已發(fā)現(xiàn)存在著多條并行的MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，不同的細(xì)胞外刺激可以激活不同的MAPK信號通路，許多生長因子、細(xì)胞因子、G蛋白耦聯(lián)受體、應(yīng)激信號及有絲分裂原等均可激活MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。哺乳動物的MAPK亞型超過20種，如細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(Extra cellular Regulated Protein Kinase，ERK)1/2、c-jun 氨基末端激酶(c-Jun NH2Terminal Kinase，JN K)1/2/3又稱作應(yīng)激活化蛋白激酶(stress-activated protein kinase，SAPK)、p38MAPKα/β/γ/δ、ERK3/4、ERK5。其中研究最廣泛的成員包括ERK，JNK(C-Jun NH2teminal kinase)和p38蛋白激酶〔5〕。正常情況下，ERK、JNK和p38可促分化，而在應(yīng)激狀態(tài)下，ERK起抗凋亡作用，JNK和p38則起促凋亡作用〔6，7〕。

1.1 細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶ERK ERK1/2信號通路是最早發(fā)現(xiàn)的Ras-Raf-MAPK經(jīng)典的MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑〔8〕，它包括5個(gè)亞組，ERK1/2，ERK3/4和ERK5，其中ERK1和ERK2是兩個(gè)高度同源的亞類，是MAPK家族中第一個(gè)被克隆的成員〔9〕。ERK1/2與細(xì)胞增殖最為密切，其上游激酶為MAPK激酶(MEK1/2)，以往研究認(rèn)為MEK1與細(xì)胞分化有關(guān)，而MEK2與細(xì)胞增殖有關(guān)〔10〕。ERK1/2早期被認(rèn)為是生長因子(EGF)刺激蛋白激酶磷酸化微管相關(guān)蛋白-2(MAP-2)和髓磷脂堿性蛋白(MBP)，分子量分別為44和42 kD，兩者具有83%的同源性，在細(xì)胞內(nèi)廣泛表達(dá)。ERK1/2可被生長因子、血清、佛波酯和異三聚體G蛋白耦聯(lián)受體的配體、細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)化生長因子、滲透壓和其他細(xì)胞應(yīng)激以及微管解聚作用等激活。當(dāng)生長因子與受體酪氨酸蛋白激酶的配體結(jié)構(gòu)域結(jié)合后，引起受體二聚體化，二聚體的RTPK提高了催化區(qū)域的酪氨酸激酶活性，并且使受體自身酪氨酸殘基交互磷酸化，在RTPK膜內(nèi)側(cè)部分出現(xiàn)具有磷酸化酪氨酸殘基的短肽序列。Ras家族和小G蛋白的結(jié)合體作用Raf-1氨基末端并將其磷酸化，活化的Raf-1又磷酸化下游的MEK1，隨后啟動ERK的酶促級聯(lián)反應(yīng)〔11〕。

ERK1/2主要磷酸化蛋白激酶p90核糖體S6激酶(RSK)、分裂素、應(yīng)急活化蛋白(MSK)、MAPK相互作用激酶(MNK)和參與細(xì)胞附著和遷移的蛋白包括樁蛋白、黏著斑激酶和鈣蛋白酶以及 Elk-1、c-Fos、c-Myc和 Ets等轉(zhuǎn)錄因子?；罨蟮腅RK1/2參與細(xì)胞諸多的生理過程如細(xì)胞運(yùn)動、增殖、分化與凋亡等〔12〕。ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路至少通過3條途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長:①通過磷酸化氨甲?；姿岷铣擅讣ぐl(fā)DNA合成;②通過MAPK活化的蛋白激酶(MAPK activated protein kinase，MAPKAPK)促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)展;③通過增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白(activator protein-，AP)-1的活性間接促進(jìn)細(xì)胞的生長。

1.2 c-Jun氨基末端激酶JNK/SAPK JNKs家族是1990年發(fā)現(xiàn)的MAPKs家族成員之一，屬于進(jìn)化上保守的絲/蘇氨酸蛋白激酶。JNK信號通路在細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中起重要作用，可被細(xì)胞外應(yīng)激如紫外線、熱休克、高滲、缺血再灌注、TNF-α、EGF及某些G蛋白耦聯(lián)受體激活，因而JNK也被稱為應(yīng)激活化蛋白激酶(stress activated protein kinase，SAPK)，是 MAPK 中重要的通路之一。編碼 JNK 的基因包括 jnk1、jnk2 和 jnk3〔13，14〕，其相應(yīng)的編碼產(chǎn)物 JNK1，JNK2的表達(dá)具有廣泛性，而JNK3僅局限于腦、心臟、睪丸等組織〔15〕。目前已知JNK蛋白激酶的底物有3種轉(zhuǎn)錄因子:c-Jun、Elk-1、活化轉(zhuǎn)錄因子(ATF)-2。JNK包含雙磷酸化功能區(qū)Thr-Pro-Tyr，與c-Jun氨基末端的活化區(qū)結(jié)合并使其第63、73位絲氨酸殘基磷酸化，JNK的活化是通過其氨基酸殘基磷酸化，一旦被激活，胞質(zhì)中的JNK移位到細(xì)胞核?；罨腏NK可以和轉(zhuǎn)錄因子Elk-1、ATF-2及c-Jun氨基末端區(qū)域結(jié)合，它們以同二聚體或異二聚體復(fù)合物的形式和許多基因啟動子上的AP-1樣位點(diǎn)結(jié)合，提高AP-1的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)基因的表達(dá)和蛋白質(zhì)的合成，研究證明MEKK1-JNKK-JUK通路在細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要的作用。此外，實(shí)驗(yàn)觀察到在腦缺血再灌注損傷中激活的JNK通路可調(diào)控凋亡相關(guān)基因家族成員的差異性表達(dá):如Bad、Bax的表達(dá)上調(diào)和Bcl-2、Bcl-xl的表達(dá)下調(diào)。JNK也可通過激活胞質(zhì)中的Caspase家族、誘導(dǎo)Fas配體的表達(dá)、磷酸化p53和 NF-κB 等途徑導(dǎo)致細(xì)胞凋亡〔16，17〕。

1.3 p38MAPK p38MAPK是在脂多糖(LPS)刺激巨噬細(xì)胞中作為一個(gè)酪氨酸磷酸化蛋白而發(fā)現(xiàn)的，由360個(gè)氨基酸組成的分子量為38 kD的蛋白，與JNK同屬應(yīng)激活化的蛋白激酶。p38MAPK有4個(gè)異構(gòu)體(α、β、γ和δ)，同其他MAPK比較只有40%的同源性，而其異構(gòu)體之間也只有60%的同源性。p38MAPK家族成員對各式各樣的細(xì)胞外信號起反應(yīng)，功能以特別針對細(xì)胞應(yīng)激原如紫外線、滲透壓休克、缺氧、致炎性細(xì)胞因子以及少數(shù)生長因子〔18〕，對滲透壓休克的反應(yīng)被看作是p38MAPK最早期的功能。p38MAPK的激活同JNK的激活類似，也分為小G蛋白依賴性途徑和小G蛋白非依賴性途徑，在p38MAPK的激活過程中，屬于MAPKKK層次的激酶還有TNF-β激活激酶(TAK)、凋亡信號調(diào)節(jié)激酶(ASK)等，其下游激酶是MEK3或MEK6，通過MEKK或MLK激活的MEK4和MEK7也可以激活p38MAPK。p38MAPK途徑通過磷酸化激活下游多種轉(zhuǎn)錄因子，控制其相應(yīng)基因的表達(dá)活性，如ATH-1/2、CHOP/GADD153、ELK-1、ETS-1、MAX、MEF-2C、NF-κB、SAP-1 以及最新發(fā)現(xiàn)的p18等〔19〕，其中有些轉(zhuǎn)錄因子是 p38MAPK直接底物，而有些則是p38MAPK間接底物。p38MAPK通過磷酸化下游轉(zhuǎn)錄因子和直接磷酸化底物發(fā)揮生物學(xué)功能，但家族中各亞型的功能并不完全一致，其中p38α主要參與炎癥、增殖、分化和凋亡，而β、γ和δ生物學(xué)功能機(jī)制尚未能完全了解〔18〕。

2 MAPK信號通路與細(xì)胞凋亡的關(guān)系

MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以在轉(zhuǎn)錄前、轉(zhuǎn)錄后及翻譯三種不同水平調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，通過對下游基因的調(diào)節(jié)MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)著幾乎所有的細(xì)胞過程，包括基因表達(dá)、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞存活與死亡以及細(xì)胞運(yùn)動等。MAPK進(jìn)入細(xì)胞核后，可磷酸化許多轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，改變細(xì)胞的生理活動。近年來，研究MAPK在凋亡中的作用主要集中在MAPK調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因的表達(dá)機(jī)制的研究。ERK信號通路與JNK/SAPK、p38 MAPK及其他細(xì)胞內(nèi)信號傳遞途徑相互調(diào)節(jié)，共同決定細(xì)胞對外來刺激引起的最終生物學(xué)效應(yīng)。早期研究認(rèn)為ERK通路的激活主要促使細(xì)胞存活、抑制細(xì)胞凋亡，而JNK和p38MAPK通路的激活則主要是促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，最新的一部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果也支持早期結(jié)論〔20，21〕。

2.1 ERK信號通路與細(xì)胞凋亡 Jung等〔20〕研究發(fā)現(xiàn)曲格列酮可誘導(dǎo)多種類型的細(xì)胞發(fā)生凋亡，其機(jī)制可能是曲格列酮誘導(dǎo)線粒體膜電位去極化，通過增加活性氧(ROS)、抑制ERK的活性、刺激 p38MAPK磷酸化進(jìn)而誘導(dǎo)下游轉(zhuǎn)錄因子以及Caspase-3的表達(dá)引起凋亡，在給予ERK抑制劑U0126及p38抑制劑SB203580后發(fā)現(xiàn)，U0126可促進(jìn)凋亡而SB203580則發(fā)揮抑制凋亡的功效。在大鼠腦缺血再灌注損傷的中心區(qū)域以神經(jīng)元中ERK的早期激活為主，而未受損腦區(qū)以星形膠質(zhì)細(xì)胞中ERK的早期激活為主，促進(jìn)了星形膠質(zhì)細(xì)胞的存活。由此可見ERK通路在保護(hù)缺血區(qū)神經(jīng)元和抑制未受損腦區(qū)細(xì)胞凋亡的過程中起到重要的作用。而Zhuang等〔22〕則發(fā)現(xiàn)活化的ERK1/2也有助于細(xì)胞凋亡，ERK1/2在神經(jīng)細(xì)胞和腎上皮細(xì)胞中因氧化應(yīng)激、毒物及生長因子的缺乏等刺激而激活，并進(jìn)一步誘發(fā)細(xì)胞凋亡，而這一作用也可被ERK抑制所阻斷。國外一些學(xué)者也認(rèn)為ERK1/2通過下游轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)凋亡事件中的上游因子，誘導(dǎo)細(xì)胞色素C的釋放，通過磷酸化促凋亡蛋白Bim等下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2，上調(diào)促凋亡蛋白Bax，激活并上調(diào)凋亡基因 Caspase-3、8、9 的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)凋亡〔23～25〕。

2.2 JNK/SAPK信號通路與細(xì)胞凋亡 JNK信號通路也能通過磷酸化Bcl-2家族中的成員，如磷酸化Bim65位絲氨酸，破壞凋亡與抗凋亡的平衡以及通過內(nèi)源性途徑(又稱線粒體凋亡途徑)和外源性途徑(又稱死亡受體途徑)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡〔26〕。Kim等〔21〕研究發(fā)現(xiàn)JNK通過磷酸化Bcl-2家族中Bax第167位蘇氨酸，使Bax在線粒體內(nèi)發(fā)生易位，進(jìn)而誘導(dǎo)凋亡的發(fā)生。另外通過TUNEL染色及凋亡相關(guān)DNA片段分析，發(fā)現(xiàn)JNK特異性抑制劑SP600125可有效地抑制細(xì)胞的凋亡。也有報(bào)道，JNK通路在抗凋亡過程中起到了重要作用，其機(jī)制與激活蛋白酶活化受體-1(protease-activated receptor-1，PAR-1)有關(guān)〔27〕。MAPK各家族發(fā)揮凋亡信號的傳遞可能依據(jù)細(xì)胞的類型、細(xì)胞所處狀態(tài)以及刺激信號的種類不同而呈現(xiàn)出不同的結(jié)果。

2.3 p38MAPK信號通路與細(xì)胞凋亡 即使MAPK可在外界毒物的刺激下激活，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，但MAPK各途徑具體的功能仍有差異，如在Anandamide致人成骨細(xì)胞凋亡的劑量范圍內(nèi)，ERK、JNK和p38MAPK都被激活，其機(jī)制可能是通過激活細(xì)胞內(nèi)鈣水平誘導(dǎo)鈣離子內(nèi)流和持續(xù)鈣釋放有關(guān)，通過阻斷p38MAPK途徑可對抗細(xì)胞的凋亡〔28〕。

近期研究表明p38MAPK在細(xì)胞凋亡中起重要作用，抑制p38通路的同時(shí)可加強(qiáng)ERK的激活，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡延遲。在腫瘤細(xì)胞中，p38MAPK活性升高，并參與調(diào)控凋亡〔29〕。誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的因素如紫外線、高滲環(huán)境、熱休克、H2O2、細(xì)胞因子、細(xì)菌成分和生理應(yīng)激等能啟動細(xì)胞內(nèi)的一系列反應(yīng)，最終導(dǎo)致雙位點(diǎn)特異激酶MEK/MKK磷酸化鄰近的酪氨酸與蘇氨酸，激活p38MAPK通路，之后移位于相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，啟動基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。目前，p38MAPK在凋亡中的作用眾說紛紜，p38MAPK至少通過以下途徑調(diào)控凋亡:增強(qiáng)c-myc表達(dá);磷酸化p53;參與Fas/Fasl介導(dǎo)的凋亡;激活c-jun和c-fos;誘導(dǎo)Bax轉(zhuǎn)位等。p38MAPK亦可增強(qiáng)TNF-α表達(dá)，進(jìn)而TNF-α活化 p38MAPK，誘導(dǎo)凋亡〔29〕。

3 結(jié)語

MAPK信號通路各家族成員各有特點(diǎn)，能夠介導(dǎo)許多不同的生物學(xué)效應(yīng)，但它們所具有的生物學(xué)作用又不是一成不變的，在不同的刺激因素或細(xì)胞種類差異等因素的作用下，通過MAPK各亞類間的相互協(xié)調(diào)和作用，又可以產(chǎn)生不同甚至相反的生物學(xué)效應(yīng)。但毋庸置疑，MAPK信號通路在各種原因引起的細(xì)胞凋亡的機(jī)制中起著重要作用，因此，MAPK信號通路的組成及調(diào)控機(jī)制的研究將為相關(guān)疾病的預(yù)防及治療開辟新的領(lǐng)域。

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