王小萍，白慧，黨宏萬，文友民（寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院藥劑科，銀川750004）

隨著醫(yī)院藥學任務的轉(zhuǎn)變，藥師的工作模式從“以藥物為中心”向“以患者為中心”轉(zhuǎn)變，以保證患者用藥的合理、安全、有效和經(jīng)濟。本文結(jié)合實例，就臨床藥師在心內(nèi)科工作的切入點討論如下。

1 抗菌藥物的合理使用

1.1 藥動學和藥效學知識的普及

在臨床上，常出現(xiàn)抗菌藥物使用頻次的錯誤（如頭孢替安2 g，qd），針對該問題臨床藥師從藥動學和藥效學基本理論知識入手，給醫(yī)師講解時間和濃度依賴性藥物的分類、特點及正確的臨床使用方法。時間依賴性抗菌藥物（如頭孢菌素類）濃度在一定范圍內(nèi)與殺菌活性有關(guān)，通常在藥物濃度達到最低抑菌濃度（MIC）的4～5倍時，殺菌速率達到飽和狀態(tài)，藥物濃度繼續(xù)增高時，其殺菌活性及速率無明顯變化，所以臨床上應通過延長高于MIC的時間來提高臨床療效，即增加每日給藥次數(shù)；而濃度依賴性抗菌藥物（如氨基糖苷類）對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度（cmax），而與作用時間不密切，藥物濃度越高殺菌活性越強，所以臨床上應通過提高峰濃度來提高臨床療效，但不能超過最低中毒濃度，即增加1次給藥的劑量[1]。同時結(jié)合半衰期（t1/2）、抗生素后效應（PAE）及防耐藥突變濃度（MPC）的知識，讓醫(yī)師從根本上理解為什么頭孢菌素類藥物（頭孢曲松因t1/2長除外）每天給藥1次不合理，而氨基糖類藥物最好每天給藥1次。

1.2 預防用藥

我院心內(nèi)科醫(yī)師在行支架植入術(shù)及起搏器安置術(shù)后，有使用喹諾酮類藥物作預防用藥的，還有使用頭孢菌素+酶抑制劑及頭孢米諾等，且使用時間過長（1周）。針對這一現(xiàn)象，臨床藥師特結(jié)合《抗菌藥物臨床應用指導原則》及《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應用管理38號文件》等，為醫(yī)師講解心內(nèi)科手術(shù)抗菌藥物的合理使用，強調(diào)心內(nèi)介入手術(shù)如支架植入術(shù)、射頻消融術(shù)和起搏器安置術(shù)均屬于清潔手術(shù)，一般無需使用抗菌藥物預防；考慮心臟為重要臟器及有異物植入等因素，若確實需要預防用藥，應在術(shù)前0.5～2 h內(nèi)給藥，或麻醉開始時給藥，以使手術(shù)切口暴露時局部組織中已達到足以殺滅手術(shù)過程中入侵切口細菌的藥物濃度；總的預防用藥時間不超過24 h，個別情況可延長至48 h。經(jīng)臨床藥師干預后目前在我院心內(nèi)科，已無使用喹諾酮類或頭孢菌素+酶抑制劑作預防用藥的現(xiàn)象，預防用藥時間也顯著縮短。

1.3 治療用藥

1.3.1 治療藥物的使用原則。心內(nèi)科患者但凡有感染，醫(yī)師首選第3代頭孢菌素+酶抑制劑的現(xiàn)象普遍存在?？咕幬飸撚枚嚅L時間、若無效什么時候應該更換藥物以及做細菌培養(yǎng)的意識淡薄等問題亟待解決。為此，臨床藥師結(jié)合《抗菌藥物臨床應用指導原則》《社區(qū)、醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南》及《熱病》等相關(guān)指南為醫(yī)師講解。有條件的醫(yī)療機構(gòu)，住院患者必須在開始抗菌治療前，先留取相應標本，立即送細菌培養(yǎng)，以盡早明確病原菌和藥敏結(jié)果，在培養(yǎng)結(jié)果出來前進行經(jīng)驗治療。社區(qū)獲得性肺炎常見致病菌有肺炎鏈球菌、流感嗜血桿、卡他莫拉菌、金葡菌等，而院內(nèi)獲得性肺炎常見致病菌有銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌等革蘭陰性（G－）菌，所以醫(yī)師宜針對不同的細菌，同時結(jié)合患者及我院細菌耐藥等具體情況選用不同的藥物。一般用藥后48～72 h評價臨床反應，若有效繼續(xù)原治療，若無效則根據(jù)回報的細菌培養(yǎng)結(jié)果選用針對性的藥物治療。病情穩(wěn)定48～72 h，根據(jù)病原學結(jié)果，考慮降階梯；通常體溫正常和呼吸道癥狀明顯改善3～5 d停藥（除一些特殊細菌）。

1.3.2 特殊患者抗菌藥物的治療。患者，男性，53歲，體重82 kg，因冠心病入院。體溫38.9℃，脈搏75次/min，呼吸25次/min，血壓125/80 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa），血象白細胞13.4×109·L－1，胸部提示肺部感染，血肌酐（Scr）221 μmol·L－1。醫(yī)師考慮患者腎功能不全，詢問該患者用頭孢哌酮/他唑巴坦如何減量。臨床藥師按內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）＝[（140－年齡）×體重（kg）]/[0.818×Scr（μmol·L－1）]（女性按計算結(jié)果×0.85）仔細計算后得出該患者Ccr為39.46 mL·min－1，為中度腎功能損害，使用頭孢哌酮無需減量，他唑巴坦不超過2 g·d－1即可。所以予以該患者頭孢哌酮/他唑巴坦（1∶1）2.0 g溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，q12h。5 d后，患者感染狀況基本控制，Scr也無升高。通過討論幾次類似的病歷后，醫(yī)師明白腎功能差的患者使用抗菌藥物無需都減量，而是應根據(jù)患者的Ccr決定是否減量。

2 藥物通過細胞色素P450酶（CYP）的相互作用

2.1 氯吡格雷和奧美拉唑

目前臨床上急性冠脈綜合征（ACS）及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者，需接受質(zhì)子泵抑制劑（PPI）和氯吡格雷的聯(lián)合治療。在我院心內(nèi)科奧美拉唑和氯吡格雷常聯(lián)合使用，前者為CYP2C19酶的抑制劑，后者須通過CYP2C19酶代謝活化才能發(fā)揮抗血小板凝集作用，因此二者聯(lián)合使用患者易出現(xiàn)心血管事件[2]。臨床藥師建議一定需要預防胃黏膜出血時，可換用H2受體拮抗藥（如西咪替丁等）或者與氯吡格雷相互作用較小的PPI（如泮托拉唑等）。這些建議被醫(yī)師采納數(shù)次并寫入病歷中。

2.2 華法林與胺碘酮

永久性非瓣膜病性心房纖顫的患者，因心房失去收縮力，血液容易在心房內(nèi)形成血栓，脫落可引起大腦、下肢等部位栓塞，故治療策略為轉(zhuǎn)律、控制心室率和抗凝治療。根據(jù)《心房顫動診療的中國專家共識》中的危險因素評估，多數(shù)患者需要同時使用胺碘酮和華法林。該2種藥物合用時，胺碘酮及其代謝產(chǎn)物使肝內(nèi)代謝的立體選擇性改變，主要通過抑制CYP2C9和CYP1A2活性，使R-華法林轉(zhuǎn)化為R-1-S華法林醇，R，S-華法林氧化成酚類代謝產(chǎn)物的過程受影響，尤其是S-華法林轉(zhuǎn)化成其主要代謝產(chǎn)物S-7-羥基華法林被抑制，導致血中S-華法林濃度增高；另外，胺碘酮還可引起S-和R-華法林清除率降低，從而增強華法林的抗凝作用[3，4]。某些房顫患者，用胺碘酮轉(zhuǎn)律和華法林抗凝同樣重要，2種藥合用時必須考慮到胺碘酮對華法林代謝及清除的影響，避免引發(fā)患者出血的不良反應。因此，臨床藥師時刻提醒醫(yī)師該重要的相互作用，需嚴密監(jiān)測國際標準化比值（INR）和凝血酶原時間（PT）。

2.3 非洛地平與伊曲康唑

門診患者，女性，68歲，診斷高血壓。3年來，一直服用非洛地平和阿替洛爾，血壓控制良好。近日為治療腳氣，服用伊曲康唑200 mg，bid，3 d后，患者出現(xiàn)下肢浮腫，特咨詢臨床藥師。藥師認為該下肢浮腫是由于伊曲康唑抑制非洛地平代謝，使后者血藥濃度增加所致，分析如下:（1）非洛地平屬于二氫吡啶類鈣拮抗藥，下肢浮腫是其特異性的不良反應，出現(xiàn)頻率5%以下，也有報道10%以下。這種藥品不良反應，當血中藥物濃度越高，出現(xiàn)的危險性越高[5]。（2）伊曲康唑是一種三唑類抗真菌藥物，其結(jié)構(gòu)中雜環(huán)氮原子能與CYP血紅素中的鐵原子直接結(jié)合，抑制CYP的活性，是CYP3A4的強抑制劑，而非洛地平主經(jīng)CYP3A4的代謝，故2種藥合用，可減弱非洛地平的清除，增加其血液濃度，易致不良反應[6]。藥師建議:由于伊曲康唑的抑制作用從給藥后開始一直持續(xù)24 h，即使把服藥時間錯開也不能避免藥物間的相互作用，尤其該患者為老年人，其代謝酶（如CYP3A4）活性降低，更易出現(xiàn)不良反應的發(fā)生，建議停服伊曲康唑。停藥后2～3 d，浮腫消失。

3 工作中不斷深入

3.1 查閱學科前沿信息解決臨床疑問

在臨床中遇到疑問時，臨床藥師查閱學科前沿信息，討論后得出結(jié)論，舉例如下。

3.1.1 氯吡格雷與埃索美拉唑的相互作用。2009年1月美國食品與藥物管理局（FDA）發(fā)布氯吡格雷與奧美拉唑聯(lián)合使用降低療效；2009年11月FDA根據(jù)生產(chǎn)廠家試驗數(shù)據(jù)，警告奧美拉唑使氯吡格雷作用減半。埃索美拉唑是奧美拉唑的S-異構(gòu)體，其與氯吡格雷合用時是否也影響后者的療效？為此，臨床藥師從埃索美拉唑的藥動學、埃索美拉唑?qū)β冗粮窭卓寡“遄饔玫挠绊懙确矫娌殚單墨I，得到埃索美拉唑是奧美拉唑的S-異構(gòu)體，CYP2C19仍是其主要代謝酶，但經(jīng)CYP3A4代謝的比例大于奧美拉唑，對CYP 2C19的抑制作用降低[7]；目前的臨床試驗表明，氯吡格雷聯(lián)合埃索美拉唑未發(fā)現(xiàn)影響其療效[2]。因此得出“兩者存在相互作用的藥動學基礎(chǔ)，但可能不影響氯吡格雷的療效”一結(jié)論，反饋于臨床。

3.1.2 馬來酸羅格列酮的心血管風險探討。2007年5月，美國心血管病專家在《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了對42個臨床試驗數(shù)據(jù)所進行的Meta分析結(jié)果，證實羅格列酮顯著增加糖尿病患者的心血管發(fā)病和死亡風險。2010年2月，《紐約時報》稱羅格列酮因為對心臟病患者將引起不良后果被建議停止銷售。為此，我國一些正在服用羅格列酮的患者充滿了擔憂。臨床藥師疑問:羅格列酮是否真的如此危險？2011年9月臨床藥師經(jīng)查閱大量文獻發(fā)現(xiàn)，目前有多數(shù)Mata分析和RCT研究表明，羅格列酮可增加心血管事件的風險[8]。因此，應嚴格限制羅格列酮的使用，僅用于那些其他藥品不能控制病情的2型糖尿病及不存在心血管疾病的患者。2011年10月我國食品藥品監(jiān)督管理局修改了關(guān)于正確使用羅格列酮的說明書，其修改及補充的內(nèi)容與之前臨床藥師得出的結(jié)論一致。

3.2 以科研的成果指導臨床用藥選擇

阿托伐他汀和氟伐他汀同為新一代人工合成的含氟類羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，在心血管疾病的治療中，均有調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、抗動脈粥樣硬化等作用。在我院心內(nèi)科該2種藥物使用頻次較高，患者服用后血液中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）均易升高。為此，臨床藥師特申請到校級課題“阿托伐他汀和氟伐他汀對小鼠肝酶影響的對比研究”，實驗得出“阿托伐他汀可使小鼠血漿中AST升高，而氟伐他汀對其無明顯影響”一結(jié)論[9]。為臨床上對他汀類藥物肝損敏感或合并有肝功能差的心血管患者，在該2種藥物的選擇上提供一定的實驗依據(jù)。

3.3 查閱文獻解釋臨床現(xiàn)象

在心內(nèi)科常有合并慢性阻塞性肺疾病及感染的患者，在使用糖皮質(zhì)激素后常有白細胞和中性粒細胞增高的現(xiàn)象，給臨床治療過程中造成假象與誤導。醫(yī)師詢問患者血象升高是服用激素引起還是感染本身加重所致。為此，臨床藥師查閱相關(guān)文獻并予以答復:大劑量糖皮質(zhì)激素藥物在臨床應用中往往引起白細胞升高，與以下因素有關(guān)[10]:（1）糖皮質(zhì)激素能刺激骨髓造血機能并促使白細胞從骨髓釋放增多，從而引起血液中白細胞增多；（2）糖皮質(zhì)激素能使衰老的白細胞在肝、脾等臟器中被破壞的速度變慢，使得一些衰老的白細胞仍在血液中存留；（3）使用糖皮質(zhì)激素后，白細胞從血循環(huán)中向血管外游走減少。若患者無發(fā)熱、心率加快等，同時血小板和嗜酸性粒細胞也增加，提示無感染或感染加重，即白細胞和中性粒升高為使用糖皮質(zhì)激素所致?？傊?，在使用糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)疾病時，應對白細胞總數(shù)增加作具體分析，以便臨床合理用藥。

4 患者的用藥監(jiān)護及教育

4.1 從依從性方面

詢問患者是否服用藥物，如何服用，時間、劑量、方法等是否正確，同時告訴患者服用該些藥物對病情的益處等，以提高患者的依從性。如高血壓患者在服用降壓藥后血壓正常時往往自行停藥，臨床藥師要告訴患者只有終身服用降壓藥，血壓才能長期控制平穩(wěn)。大部分人的血壓在24 h內(nèi)呈明顯的晝升夜降規(guī)律，像這種曲線類似“勺型”的高血壓患者，最好在清晨7時左右服用降壓藥。但也有患者白天血壓正常，每到下午或者晚上就出現(xiàn)血壓升高、頭痛、頭暈等癥狀，對于這種非“勺型”高血壓，要告訴患者一般要在血壓出現(xiàn)高峰前的1～2 h服藥。心內(nèi)科大部分患者因需要口服阿司匹林腸溶片（0.1 g，qd，po），但醫(yī)師對其服用時間不夠清楚，一般囑患者清晨口服。臨床藥師認為心腦血管事件高發(fā)時段為6:00－10:00，而阿司匹林腸溶片服用后需3～4 h才能達到血藥濃度高峰，若每日晨起后才服用，則不能起到最佳的保護作用，且18:00－24:00是人體新生成血小板的活躍時段，夜間服用阿司匹林能最大限度抑制血小板的作用。因此，告訴患者正確的服用阿司匹林的時間是在每晚餐后用溫開水送服。

4.2 從有效性方面

詢問患者服藥后就診時存在的癥狀有無好轉(zhuǎn)或者減輕，即了解所用藥物對該患者病情是否有效。若有效，繼續(xù)使用；若無效，則考慮調(diào)整。如高血壓患者服藥期間血壓控制的是否平穩(wěn)；冠心病的患者用藥后是否還出現(xiàn)胸悶、胸痛等不適癥狀；心律失?；颊哂盟幒笃湫碾妶D、心率等變化；心力衰竭患者用藥后水腫、心功能等有無改善；若合并感染，每天要詢問其體溫、痰的顏色及定期檢測血象或者做胸部影像學的檢查；若合并糖尿病，對血糖的關(guān)注和血壓、血脂等同樣重要；對合并腎功能不全的患者，用藥后及時關(guān)注其肌酐、尿素氮等指標有無好轉(zhuǎn)。

4.3 從安全性方面

詢問患者服藥后是否出現(xiàn)一些不良反應等不適情況。如鈣離子拮抗藥常有腳踝水腫、頭痛，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）常有干咳，β受體阻滯藥常有因心動過慢導致的心悸，硝酸脂類藥物常有頭痛，他汀類藥物常有肝酶、肌酸激酶的升高及肌痛等不良反應?？鼓ǜ嗡睾腿A法林）、抗血小板（阿司匹林和氫氯吡格雷）藥物常有出血情況。心內(nèi)科冠心病的患者多數(shù)都有飲酒史，在住院治療期間如果使用頭孢菌素等抗菌藥物的同時患者仍飲酒，就很可能出現(xiàn)雙硫侖樣反應，而其表現(xiàn)和心絞痛及心肌梗死的表現(xiàn)很容易混淆，故臨床藥師一定要告誡患者服用頭孢菌素類抗生素（尤其是頭孢哌酮）或硝基咪唑類等藥物期間或者服用后至少7 d內(nèi)不能飲酒，以免加重病情。合并糖尿病的患者要監(jiān)測血糖，發(fā)生1次低血糖就會抵消十幾年維持的良好的血糖所帶來的受益，所以告知糖尿病患者，平時若要計劃旅游、散步、逛街等需要消耗體力的活動時，最好帶上巧克力等，避免低血糖的發(fā)生。

5 小結(jié)

總之，心血管內(nèi)科臨床藥師可以從抗菌藥物的合理使用、藥物相互作用、遇到問題查閱最新文獻追蹤前沿信息、患者用藥監(jiān)護及教育等方面開展臨床藥學工作。同時臨床藥師應抓住良好的形勢，迎難而上，不斷地夯實基礎(chǔ)，真正發(fā)揮其在臨床治療團隊中的作用。

[1]梁文權(quán).生物藥劑學與藥物動力學[M].第3版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:292.

[2]郭 謙，靳 文.埃美索拉唑和奧美拉唑?qū)π呐K支架置入后氯吡格雷抗血小板作用的影響[J].中國組織工程研究與臨床康復，2009，13（52）:10 283.

[3]李 靜，錢 莉，呂遷洲.與細胞色素P450酶系介導相關(guān)的常用心血管藥物相互作用[J].中國藥房，2006，17（15）:1 179.

[4]Heimark LD，Wienkers L，Kunze K，et al.The mechanism of the interaction between amiodarone and warfarin in humans[J].Clin Pharmacol Ther，1992，51（4）:398.

[5]邱 蓉，付 研，趙興山.左旋氨氯地平與氨氯地平、硝苯地平、非洛地平所致不良反應的對比研究[J].藥物不良反應雜志，2009，11（5）:315.

[6]陳 敏.伊曲康唑和非洛地平的相互作用[J].國外醫(yī)學-皮膚性病學分冊，1996，22（4）:239.

[7]Li XQ，Andersson TB，Ahlstr?m M，et al.Comparison of inhibitiory effects of the proton pump inhibiting drug omeprazole，esomeprazole，lansoprazole，pantoprazole，and rabeprazole on human cytochrome P450activities[J].Drug MeTab Dispos，2004，32（8）:821.

[8]Komajda1 M，McMurray JJV，Beck-Nielsen H，et al.Heart failure events with rosiglitazone in type 2 diabetes:data from the RECORD clinical trial[J].European Heart Journal，2010，31（7）:824.

[9]王小萍，孫維紅，何曉文，等.阿托伐他汀和氟伐他汀對小鼠肝酶影響的對比研究[J].寧夏醫(yī)學雜志，2011，33（3）:202.

[10]楊 寧，王紅雨.糖皮質(zhì)激素在臨床應用中引起的血象變化[J].齊齊哈爾醫(yī)學院學報，1997，18（4）:300.