王小榮 李琳琳 牛春雨 趙自剛

(河北北方學(xué)院微循環(huán)研究所/基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室，河北 張家口 075000)

全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)由各種嚴(yán)重?fù)p害因素引起，典型病理生理學(xué)特征為:廣泛的炎細(xì)胞激活，多種細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)的失控性釋放，血管內(nèi)皮損傷與微循環(huán)障礙，全身持續(xù)高代謝狀態(tài)，能量代謝障礙;進(jìn)一步發(fā)展為多器官功能障礙綜合征(MODS)。從發(fā)病機(jī)制著手，探索有效的臨床治療新對(duì)策，將是未來(lái)研究中必須關(guān)注的重要問題。本文主要介紹近年來(lái)防治SIRS的研究進(jìn)展。

1 抗炎癥反應(yīng)的治療

炎癥介質(zhì)過度釋放是SIRS的重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)，控制、阻斷或干擾機(jī)體過度的炎癥反應(yīng)，從而減輕對(duì)機(jī)體的損傷作用，對(duì)阻斷SIRS惡化及改善病人預(yù)后有重要意義。

1.1 阻斷內(nèi)毒素 內(nèi)毒素為炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的始動(dòng)因子，故可針對(duì)進(jìn)行治療。①在抗核心多糖和類脂A的單克隆抗體方面，HA-IA(人單克隆抗體)和E5(鼠單克隆抗體)為針對(duì)大腸桿菌內(nèi)毒素脂多糖(LPS)中脂質(zhì)A部分的抗體，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)用于治療大腸桿菌敗血癥有效，但臨床療效尚不肯定〔1〕。②另外，細(xì)菌通透性增強(qiáng)蛋白(BPI)具有強(qiáng)大的殺滅G－細(xì)菌及中和LPS活性的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，BPI治療可顯著提高大腸桿菌敗血癥大鼠生存率，但由于其血漿半衰期較短，用量較大，成本高，難于在臨床推廣應(yīng)用〔2〕。

1.2 阻斷炎癥級(jí)聯(lián)效應(yīng) ①腫瘤壞死因子(TNF)-α和白介素(IL)-1被認(rèn)為是SIRS中最重要的關(guān)鍵因子，因此，抗TNF-α和IL-1治療具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TNF-α的單克隆抗體能降低菌血癥動(dòng)物的病死率〔3〕;可溶性TNF受體可有效逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的休克狀態(tài)，并顯著降低其病死率〔4〕;IL-1受體拮抗劑可減少感染性休克動(dòng)物的病死率〔5〕;但在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，TNF單克隆抗體對(duì)SIRS病人28 d病死率無(wú)顯著降低作用〔6〕。②IL-6升高提示促炎反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)，需要進(jìn)行抗炎治療。以IL-6＞1 000 ng/L為閾值，使用TNF-α單克隆抗體afelimomab(每8 h 1 mg/kg)治療膿毒癥患者3 d，結(jié)果使28 d相對(duì)死亡率下降10%〔7〕;另外，由于IL-8可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的趨化，也可應(yīng)用IL-8單克隆抗體。③一些藥物可抑制或減少炎性介質(zhì)的合成與釋放:如己酮可可堿、氨吡酮、某些β受體阻滯劑(包括多巴酚丁胺)等，它們均可通過抑制TNF-α基因轉(zhuǎn)錄、翻譯阻止TNF-α的合成，某些抗炎介質(zhì)如PGE2、IL-4、IL-10、IL-13 均可通過抑制 IL-1、IL-6、IL-8 和 TNF-α 釋放，從而緩解過度炎性反應(yīng)。④由于補(bǔ)體系統(tǒng)活化后可加重對(duì)機(jī)體的損傷作用，因此也可通過阻斷補(bǔ)體激活系統(tǒng)進(jìn)行治療，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，C5α單克隆抗體可減輕機(jī)體再灌注損傷，對(duì)機(jī)體有明顯的保護(hù)作用。⑤NO在SIRS中有十分重要的作用，它可使血管擴(kuò)張，心肌細(xì)胞受抑，引起頑固性低血壓。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，高選擇性iNOS抑制劑可有效糾正難治性低血壓，但在臨床研究發(fā)現(xiàn)不能改善病死率〔8〕。⑥糖皮質(zhì)激素有抑制中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞黏附，減少前炎癥細(xì)胞因子合成，阻斷細(xì)胞因子釋放，調(diào)節(jié)體內(nèi)超強(qiáng)免疫反應(yīng)的作用;臨床研究也證實(shí)，糖皮質(zhì)激素能有效阻止SIRS進(jìn)一步發(fā)展，降低SIRS發(fā)生率，糾正低氧和休克狀態(tài)〔9〕。

1.3 血液凈化治療 近年來(lái)，利用血液凈化治療，直接清除炎性因子的報(bào)道逐年增多，包括連續(xù)性血漿濾過吸附術(shù)(CPFA)、連續(xù)V-V血液濾過術(shù)(CVVH)或持續(xù)腎臟替代療法(CRRT)等連續(xù)血液凈化(CBP)技術(shù)〔9〕。在膿毒癥早期使用CBP能排除促炎癥介質(zhì)，有利于病情改善;后期應(yīng)用CBP雖然促炎癥因子無(wú)變化，但是單核細(xì)胞的抗原呈遞功能恢復(fù)到正常水平，抗炎癥因子(如IL-10)略有下降。表明CBP既能排除炎癥介質(zhì)，又能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)，重建免疫系統(tǒng)的內(nèi)穩(wěn)狀態(tài)。但血液凈化治療有其局限性:各種細(xì)胞因子具有不同的清除率、蛋白結(jié)合率和帶電荷量，篩選系數(shù)均不同，無(wú)法指令定量清除某種遞質(zhì);血濾時(shí)間和血流量因人因病種而異;濾膜面積和孔徑對(duì)細(xì)胞因子的作用也不明確;機(jī)體合成和釋放細(xì)胞因子處于動(dòng)態(tài)變化中，血液凈化如何維持一種平衡狀態(tài)，都需進(jìn)一步證實(shí)。

1.4 核因子(NF)-κB抑制劑 NF-κB是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的具有基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)因子，參與許多炎癥因子的調(diào)控(如TNF-α、IL-6、IL-8 等)，而炎癥因子基因的表達(dá)又受到 NF-κB 的調(diào)控，因此，抑制NF-κB的激活，即可減少促炎基因的表達(dá)，從而減輕組織損傷和炎癥反應(yīng)，以改善SIRS患者的預(yù)后〔10〕。抑制NF-кB激活的特異性方法包括抗氧化劑的應(yīng)用，NF-κB誘導(dǎo)激酶(NIK)和κB抑制蛋白激酶(IKK)信號(hào)分子的抑制，蛋白小體抑制劑的應(yīng)用，內(nèi)毒素耐受性的誘導(dǎo)以及皮質(zhì)激素的應(yīng)用等〔11〕。基于此，雖然目前大多數(shù)抗炎癥介質(zhì)治療處于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物階段，但前景值得關(guān)注。

2 改善微循環(huán)障礙的措施

SIRS可導(dǎo)致低血壓、休克、微循環(huán)障礙、內(nèi)皮細(xì)胞損害、血液高凝和微血栓形成。微循環(huán)障礙可能是SIRS的始動(dòng)因子和持續(xù)損傷因子，早期輸液或藥物治療可避免進(jìn)入惡性循環(huán)。

2.1 液體療法 對(duì)于休克早期的患者可通過液體復(fù)蘇的方法來(lái)矯正微循環(huán)障礙，從而維持有效循環(huán)和灌注。傳統(tǒng)復(fù)蘇是開始先用等張晶體液，及時(shí)、快速、足量輸入，以盡快恢復(fù)血流灌注，然而結(jié)果往往出現(xiàn)復(fù)蘇后內(nèi)臟灌注不足現(xiàn)象。在治療時(shí)限制液體用量，復(fù)蘇效果更好。李群〔12〕等通過對(duì)兩組失血性休克患者采用不同的液體復(fù)蘇方法(限制性液體復(fù)蘇、大量液體復(fù)蘇)治療并進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)限制性液體復(fù)蘇可以有效抑制失血性休克患者外周血中大量促炎因子以及抑炎因子的過度釋放，在適當(dāng)?shù)鼗謴?fù)組織器官的血流灌注的同時(shí)，又不至于過多地?cái)_亂機(jī)體的代償機(jī)制和內(nèi)環(huán)境，對(duì)控制SIRS發(fā)展有一定作用。然而，在臨床應(yīng)用中，由于患者病情復(fù)雜，補(bǔ)液量大且種類多，因此，也要注意治療、監(jiān)測(cè)、調(diào)整相協(xié)同。

2.2 血管活性藥物 在給予液體復(fù)蘇治療的基礎(chǔ)上，如血壓仍不能維持，可用血管活性藥物進(jìn)行治療。Sharma等〔13〕報(bào)道，在給予液體治療的基礎(chǔ)上可應(yīng)用多巴胺、去甲腎上腺素等血管收縮劑治療，必要時(shí)也可搭配正性肌力藥物多巴酚丁胺應(yīng)用。

2.3 彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)的處理 研究發(fā)現(xiàn)SIRS可導(dǎo)致出凝血功能障礙，且二者互為因果，凝血-抗凝血系統(tǒng)失調(diào)加重了微循環(huán)障礙，對(duì)DIC的處理，國(guó)內(nèi)多數(shù)主張?jiān)缙诨蚋吣诮o予肝素治療，劉道生等〔14〕對(duì)30例SIRS病人隨機(jī)分組，發(fā)現(xiàn)小劑量普通肝素治療多種原因引起的SIRS同樣有效。即肝素可明顯減少危重病人的多器官衰竭(MOF)發(fā)生率、降低死亡率、明顯改善病程1 w后臨床癥狀和體征。方勇等〔15〕提倡應(yīng)用半衰期較長(zhǎng)的低分子量肝素3～5 U/kg皮下注射，療效較好。

另外，基于改善出凝血功能障礙的藥物活化蛋白C(APC，抗凝血酶凝血抑制劑)可矯正血液流變、改善血液循環(huán)、抑制炎癥介質(zhì)釋放。改善出凝血功能障礙的藥物APC應(yīng)用于嚴(yán)重全身感染病人，能顯著降低28 d病死率，并且對(duì)越重的病人療效越可靠〔16〕。臨床研究顯示，APC可降低血漿中凝血標(biāo)記物和炎癥標(biāo)記物的水平，11個(gè)國(guó)家的164個(gè)中心參與的Ⅲ期臨床證實(shí)其能明顯降低患者的死亡率。作為一種天然的抗凝藥物，出血機(jī)會(huì)增加是難以回避的，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)有心律失常、心肌梗死等不良反應(yīng)。

3 抗感染治療

SIRS一旦演變?yōu)镸ODS則治療困難，預(yù)后惡劣，因此，臨床上SIRS確診后應(yīng)盡早查找感染源，去除感染灶，合理使用抗生素進(jìn)行干預(yù)，從而控制病情的進(jìn)一步惡化。

3.1 應(yīng)用抗生素 為了達(dá)到理想的治療效果，減少藥物的不良反應(yīng)，延緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，應(yīng)盡早從臨床標(biāo)本中培養(yǎng)出致病菌，針對(duì)致病菌種類選擇用藥;當(dāng)病原菌不明時(shí)，應(yīng)根據(jù)感染部位，臨床表現(xiàn)、患者自身狀況等給予經(jīng)驗(yàn)療法，選擇合適的抗生素。近年來(lái)，有些學(xué)者主張感染患者入院后4～8 h應(yīng)用抗生素。對(duì)于重癥感染患者，入院后在查找病原體的同時(shí)，選用菌譜覆蓋面廣、殺菌力強(qiáng)的抗生素以改善預(yù)后(降低死亡率、防止器官功能障礙、縮短住院時(shí)間)，高度懷疑有真菌感染時(shí)，可給予經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療;治療一段時(shí)間后，一旦獲得最初病原學(xué)培養(yǎng)和細(xì)菌敏感性試驗(yàn)結(jié)果，就要換用窄譜抗生素或停止治療以減少耐藥發(fā)生，提高成本效益比，但在臨床療效與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果不相符時(shí)，應(yīng)以臨床為準(zhǔn)。

3.2 腸道局部滅菌及其他 胃腸道一直被認(rèn)為是細(xì)菌及毒素的貯庫(kù)，是內(nèi)在感染的主要來(lái)源。有活力的細(xì)菌經(jīng)過破損的黏膜屏障移行到腸系膜淋巴結(jié)或其他遠(yuǎn)隔臟器，稱為細(xì)菌移位〔17〕。當(dāng)各種因素誘發(fā)免疫紊亂狀態(tài)導(dǎo)致SIRS時(shí)，由于炎癥因子的破壞作用及抑炎因子釋放導(dǎo)致的免疫抑制狀態(tài)等原因使腸道的屏障作用減弱、腸道通透性增高，大量細(xì)菌及內(nèi)毒素持續(xù)性移位，炎癥反應(yīng)逐漸放大，最終導(dǎo)致MODS的發(fā)生。慶大霉素等口服不易被腸道吸收的抗生素合用甲硝唑口服或鼻飼，可預(yù)防腸道細(xì)菌移位和菌血癥的發(fā)生。

4 營(yíng)養(yǎng)支持療法

由于SIRS時(shí)機(jī)體處于高分解、高代謝狀態(tài)，能量消耗增加，蛋白、脂肪分解增加，機(jī)體易出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良及免疫力低下，從而抵抗力減弱。營(yíng)養(yǎng)支持在降低病死率，減少并發(fā)癥和促進(jìn)患者恢復(fù)方面起重要作用。在SIRS早期給予胃腸道內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，營(yíng)養(yǎng)配方中添加精氨酸、ω-3脂肪酸和核苷等物質(zhì)，可調(diào)整并維持正常的腸道菌群，選擇性凈化腸道，加強(qiáng)內(nèi)臟的屏障作用，預(yù)防感染，降低重癥患者感染病死率，較腸外營(yíng)養(yǎng)更具優(yōu)勢(shì)〔18，19〕;但也有學(xué)者〔20〕認(rèn)為，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)在改善SIRS患者營(yíng)養(yǎng)狀況水平方面優(yōu)于腸外營(yíng)養(yǎng)，但兩者對(duì)患者外科中轉(zhuǎn)率、感染并發(fā)癥、住院天數(shù)、病死率的影響無(wú)明顯差異。所以，營(yíng)養(yǎng)方式(腸內(nèi)、腸外)及營(yíng)養(yǎng)成分的組成應(yīng)根據(jù)不同患者、不同病情適當(dāng)調(diào)整，采用個(gè)體化原則。

5 中醫(yī)中藥治療

SIRS的中醫(yī)病機(jī)至今不明，但通過對(duì)其臨床表現(xiàn)的分析，認(rèn)為其屬于毒血癥和淤血癥兩大方面。運(yùn)用中醫(yī)理論“活血化瘀”、“清熱解毒”的藥物及方劑對(duì)SIRS患者進(jìn)行免疫調(diào)理治療，均顯示出不同程度的作用。徐志威〔21〕報(bào)道，將危重病患者85例隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。其中對(duì)照組采用常規(guī)治療:抗感染治療、對(duì)癥及常養(yǎng)支持治療;觀察組在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上給以痰熱清注射液20 ml加入5%葡萄糖注射液250 ml中，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)應(yīng)用7 d。觀察組治療后APACHEⅡ評(píng)分、CRP水平與對(duì)照組治療后相比，差異顯著。因此，痰熱清能夠顯著改善SIRS患者病情，臨床效果顯著。

在治療SIRS的用藥方面，研究最多，最有成效的就是大黃及大承氣湯。大黃具有瀉下功積、清熱瀉火、止血、解毒、活血祛瘀、清瀉濕熱等多種功效，現(xiàn)代研究也一致認(rèn)為大黃對(duì)胃腸道屏障和蠕動(dòng)功能存在積極的影響，能改善胃腸黏膜血流和組織灌注，減少腸源性毒素和細(xì)菌移位，有利于體內(nèi)毒素排出體外，且通過調(diào)節(jié)胃腸－肝臟－肺軸，協(xié)助維護(hù)各臟器間平衡、協(xié)調(diào)和制約的關(guān)系從而影響全身炎癥反應(yīng)〔22〕。大承氣湯能明顯降低MODS大鼠中內(nèi)毒素水平，減少血液和腸組織中TNF含量，減輕腸黏膜的病理?yè)p害〔23〕。另外，血必凈注射液通過大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床驗(yàn)證，均證明能夠有效地拮抗內(nèi)毒素，抑制腫瘤壞死因子的失控性釋放，清除體內(nèi)炎癥介質(zhì);石瑩等〔24〕通過將60例SIRS患者隨機(jī)分組(對(duì)照組接受常規(guī)補(bǔ)液抗感染治療，治療組在實(shí)驗(yàn)組用藥基礎(chǔ)上靜脈滴注血必凈50 ml，12 h 1次，連用7 d)，并進(jìn)行對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)治療組體溫、呼吸、心率、白細(xì)胞數(shù)目及C反應(yīng)蛋白的改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，轉(zhuǎn)為MODS者較對(duì)照組明顯減少，病死率也明顯減少。因此，血必凈注射液能調(diào)控機(jī)體炎癥反應(yīng)過程，明顯改善SIRS癥狀，阻斷SIRS向MODS的發(fā)展，對(duì)非感染性因素引起的SIRS具有同樣作用。

SIRS虛證治療多以益氣固脫、補(bǔ)血通脈為主，臨床實(shí)踐及實(shí)驗(yàn)研究表明，參麥注射液有調(diào)節(jié)免疫功能，阻斷炎癥反應(yīng)的作用，對(duì)SIRS有明顯的療效，可以顯著改善患者的臟器功能和預(yù)后。焦鵬〔25〕報(bào)道將48例SIRS患者隨機(jī)分為治療組25例和對(duì)照組23例，結(jié)果采用參麥注射液治療后臨床癥狀的改善、血常規(guī)、IL-6、INF-α指標(biāo)好轉(zhuǎn)均優(yōu)于對(duì)照組，治愈率高于對(duì)照組。中醫(yī)藥在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及初步臨床研究結(jié)果中均顯示出較好的治療效果，由此看出，中醫(yī)藥可能為將來(lái)SIRS的綜合救治提供有益幫助。

仍存在一些不足亟待解決，如:炎癥介質(zhì)拮抗劑的選擇、抗生素適應(yīng)證、各種營(yíng)養(yǎng)要素給予的最佳時(shí)機(jī)和方案等，雖然具有一定的理論依據(jù)，但在應(yīng)用至臨床以前，仍需要有大樣本的臨床研究驗(yàn)證。相信隨著分子生物學(xué)、基因工程研究的不斷深入，營(yíng)養(yǎng)學(xué)、免疫調(diào)節(jié)功能研究的不斷發(fā)展，SIRS的治療必將取得新的突破。

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