葛紅星，劉艷紅，雷招寶

(1.豐城市人民醫(yī)院，江西豐城331100;2.南城縣人民醫(yī)院，江西南城344700)

紅花Carthamus tinctoriusL.為菊科草本植物，性平，溫，歸心、肝經(jīng)，主要功效為活血通經(jīng)，祛瘀止痛。紅花注射液是由紅花經(jīng)加工提取的為黃紅色至棕紅色滅菌水溶液，其成分比較復(fù)雜，但主要成分為紅花苷、新紅花苷、紅花黃色素和紅花醌苷等具有擴(kuò)張冠脈血管、降低血管阻力、增加腦血流量、抑制血小板聚集、增加與改善纖維蛋白溶酶活性、防止血栓形成及促進(jìn)血栓溶解等作用，同時(shí)降低血黏度，提高耐缺氧能力，對(duì)缺血缺氧狀態(tài)下的腦組織有保護(hù)作用，減輕腦水腫、維護(hù)腦循環(huán)自動(dòng)調(diào)節(jié)作用，改善腦功能，是治療缺血性腦血管病的理想藥物。臨床主要用于閉塞性腦血管、冠心病、脈管炎等疾病的治療。另外也可用于糖尿病周圍神經(jīng)病變、肺心病、高脂血癥、腰椎間盤突出、慢性腎功能衰竭等其他疾病的輔助治療［1］。近年來(lái)隨著應(yīng)用范圍和使用頻率的增加，其不良反應(yīng)(ADR)的病例報(bào)告也在增多。為探討紅花注射液所致過(guò)敏性休克的臨床特點(diǎn)與一般規(guī)律，通過(guò)文獻(xiàn)檢索，收集國(guó)內(nèi)中文醫(yī)學(xué)期刊有關(guān)過(guò)敏性休克的病例報(bào)告，并進(jìn)行調(diào)查與分析。

1 資料與方法

通過(guò)檢索《萬(wàn)方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信息系統(tǒng)》(1998年1月—2011年4月)、《中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)》(1989年1月—2011年4月)、《中國(guó)全文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)》(1989年1月—2011年4月)，以“紅花注射液”、“休克”、“過(guò)敏反應(yīng)”等為檢索詞進(jìn)行檢索。下載病例報(bào)道原文，剔除綜述文獻(xiàn)和重復(fù)病例報(bào)告以及患者年齡、性別、用藥方法、用藥劑量等資料不全的病例報(bào)道，共獲得有關(guān)文獻(xiàn)14篇16例［2-16］。打印出病例報(bào)告原文，對(duì)原文中患者的性別、年齡、原患疾病、藥物過(guò)敏史、發(fā)生過(guò)敏性休克的時(shí)間、臨床表現(xiàn)、恢復(fù)時(shí)間及轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行記錄，匯總分析。

2 結(jié)果

2.1 年齡、性別及過(guò)敏史情況16例紅花注射液所致過(guò)敏性休克病例報(bào)告中，男5例，女11例，年齡最小者24歲，最大68歲，其中年齡≤40歲的5例，41～68歲的11例。無(wú)藥物過(guò)敏史者8例，未提及食物及藥物過(guò)敏史者7例，丹參注射液過(guò)敏者1例。

2.2 原患疾病分布冠心病3例，前間壁心肌梗死、眼底動(dòng)脈硬化、腔隙性腦梗塞、骨折各2例，心肌缺血、頸椎間盤突出癥、慢性乙型肝炎、慢性腎功能不全、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化各1例。

2.3 給藥途徑、溶媒及給藥劑量情況16例均為靜脈滴注給藥。其中紅花注射液加入5%或10%葡萄糖注射液靜脈滴注10例(62.5%)，加入0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注5例(31.3%)，另有1例(6.2%)所用溶媒不詳。每次給藥劑量:20 mL 11例(68.8%)，10 mL及40 mL各2例(12.5%)，15 mL 1例(6.2%)。

2.4 過(guò)敏性休克發(fā)生的時(shí)間所有16例過(guò)敏性休克患者均在用藥中發(fā)生。時(shí)間長(zhǎng)短不一，最快為3 min，最遲為連續(xù)用藥4 d后才發(fā)生，用藥30 min以內(nèi)出現(xiàn)者13例(81.3%)，30 min以后出現(xiàn)者3例(18.7%)。13例(81.3%)首次用藥發(fā)生，2例(12.5%)在連續(xù)用藥2 d以上才出現(xiàn)，1例(6.2%)連用16 d后，停用28 d，再次使用出現(xiàn)。

2.5 搶救措施及預(yù)后發(fā)生過(guò)敏性休克后立即停止輸液、吸氧，并同時(shí)給予腎上腺素、地塞米松、異丙嗪、多巴胺等藥物抗休克治療后，16例患者均恢復(fù)正常，其中1 h內(nèi)恢復(fù)正常者10例(最快10 min內(nèi)恢復(fù)正常)，2～48 h內(nèi)恢復(fù)正常者6例。

2.6 過(guò)敏性休克累及系統(tǒng)－器官及臨床表現(xiàn)紅花注射液引起過(guò)敏性休克的臨床表現(xiàn)主要以循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚黏膜癥狀多見(jiàn)，見(jiàn)表1。

表1 紅花注射液致過(guò)敏性休克的臨床表現(xiàn)

3 討論

3.1 過(guò)敏性休克與患者性別、年齡和原患疾病的關(guān)系紅花注射液發(fā)生過(guò)敏性休克與患者的性別和年齡有一定的關(guān)系。16例患者中，男、女比例為1∶2.2，女性多于男性。年齡方面以41～68歲居多，可能與該年齡段人口多，心腦血管系統(tǒng)疾病好發(fā)于此人群有關(guān)。同時(shí)也可能跟中、老年人各器官機(jī)能衰退，清除率下降，藥物閾值變窄，易發(fā)生蓄積等有關(guān)。

16例患者原患疾病中，以心腦血管疾病者居多，說(shuō)明臨床上大多數(shù)還是能按照藥品說(shuō)明書規(guī)定的適應(yīng)癥合理選藥;但是也存在超適應(yīng)癥用藥，雖然臨床研究紅花注射液在其它疾病治療方面有一定作用，但缺乏大量的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并且未載入藥品說(shuō)明書中，因此臨床醫(yī)生還是要按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的說(shuō)明書中規(guī)定的適應(yīng)癥，不要擅自擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍，除非經(jīng)有關(guān)部門批準(zhǔn)，否則發(fā)生不良反應(yīng)或不良事件要負(fù)法律責(zé)任。

3.2 過(guò)敏性休克與給藥途徑、給藥劑量及所用溶媒的關(guān)系 上述病例致過(guò)敏性休克均為靜脈滴注。16例患者中，14例(87.5%)靜滴給藥劑量在說(shuō)明書規(guī)定的范圍內(nèi)(每日劑量為5～20 mL)，說(shuō)明過(guò)敏性休克發(fā)生率跟使用劑量無(wú)顯著關(guān)系，但使用量為20 mL時(shí)出現(xiàn)者最多(68.8%)，這可能與臨床使用該劑量頻率高有關(guān)。

說(shuō)明書規(guī)定，靜脈滴注時(shí)一般用5%或10%葡萄糖注射液做溶媒，除伴有糖尿病等特殊情況時(shí)，可改用0.9%氯化鈉注射液。16例患者中，加入5%或10%葡萄糖注射液靜脈滴注10例(62.5%)，加入0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注5例(33.3%)，說(shuō)明溶媒跟過(guò)敏性休克的發(fā)生有一定的關(guān)聯(lián)，并且跟黃鏡娟等［17］提出的紅花注射液最好不要用0.9%氯化鈉注射液配制不相符，至于其確切的原因還待進(jìn)一步研究。

3.3 引起過(guò)敏性休克的機(jī)制紅花注射液所致過(guò)敏性休克以30 min以內(nèi)出現(xiàn)者13例(81.3%)居多，說(shuō)明以速發(fā)型為主。其發(fā)生過(guò)敏性休克機(jī)制可能跟以下幾點(diǎn)有關(guān):①紅花注射液中所含成分較多，目前已分離出10余種化合物，其中可能存在多種致敏成分，并且脂溶性成分導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)的強(qiáng)度最大［18］;②在制備過(guò)程中，由于提取、分離技術(shù)不同，可能存在如雜質(zhì)、微粒、內(nèi)毒素等致敏物質(zhì);③跟輔料有關(guān):紅花注射液成分復(fù)雜，為了保證制劑的澄明度及穩(wěn)定性，故常加入吐溫80作為增溶劑。然而吐溫80可引起RBL-2H3細(xì)胞脫顆粒釋放組胺引起過(guò)敏反應(yīng)，并且跟其含量有關(guān)［19］。④中藥的穩(wěn)定性差，在運(yùn)輸、儲(chǔ)存過(guò)程中不妥，都可使有害成分增加，從而產(chǎn)生不良反應(yīng)。

3.4 合理使用紅花注射液的幾點(diǎn)建議

3.4.1 正確認(rèn)識(shí)中藥注射劑的安全性、選擇用藥人群并仔細(xì)詢問(wèn)用藥過(guò)敏史不能完全用中醫(yī)藥理論指導(dǎo)中藥注射劑的使用，要認(rèn)識(shí)到中藥注射劑的給藥途徑、療效作用、安全性等已不同于傳統(tǒng)湯劑，改變中藥注射劑“無(wú)毒”的觀念。有報(bào)道［20-21］口服和泡服紅花后出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)該引起注意。對(duì)紅花注射液過(guò)敏者應(yīng)禁用。過(guò)敏性體質(zhì)及對(duì)食物與藥物有過(guò)敏史或過(guò)敏家族史的患者應(yīng)慎用。臨床醫(yī)生在給患者使用前一定要詳細(xì)詢問(wèn)患者的藥物或食物過(guò)敏史。對(duì)特殊疾病的患者用藥要極其慎重，如合并出血的患者，因紅花注射液能擴(kuò)張血管，抑制血小板聚集，同時(shí)增加血流量，使血流對(duì)管壁的沖擊力加大，致再出血的幾率增高［22］。

3.4.2 選擇合適的給藥劑量及控制給藥速度紅花注射液說(shuō)明書規(guī)定:治療閉塞性腦血管疾病，靜脈滴注，一次15 mL，用10%葡萄糖注射液250～500 mL稀釋后應(yīng)用，一日1次。冠心病靜脈滴注，一次5～20 mL，用5%～10%葡萄糖注射液250～500 mL稀釋后應(yīng)用，一日1次。脈管炎，肌肉注射，一次2.5～5 mL，一日1～2次。本組調(diào)查中，有2例使用了40 mL，用藥劑量超出說(shuō)明書推薦的劑量。已有研究［23］證實(shí)超量使用會(huì)導(dǎo)致稀釋后不溶性微粒顯著增加且超出《中國(guó)藥典》規(guī)定，而不溶性微粒本身即可導(dǎo)致過(guò)敏樣反應(yīng)。同時(shí)超量使用還會(huì)使藥液濃度增大，容易引發(fā)由藥理作用增強(qiáng)所致的不良反應(yīng)。

說(shuō)明書中推薦兒童及年老體弱者以20～40滴/min為宜，成年人以40～60滴/min為宜，同時(shí)要囑咐患者及家屬不得自行調(diào)快滴速，否則容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。建議第一次靜滴紅花注射液的患者應(yīng)在醫(yī)院注射，且須有專人陪護(hù)，30 min以內(nèi)要嚴(yán)格控制滴速。

3.4.3 加強(qiáng)用藥過(guò)程中的觀察及輸液完后的教育紅花注射液所致過(guò)敏性休克均在用藥過(guò)程中出現(xiàn)，其中用藥30 min以內(nèi)出現(xiàn)者13例(81.3%)，表明紅花注射液所致過(guò)敏性休克多在短期內(nèi)發(fā)生，提醒醫(yī)護(hù)人員對(duì)用藥過(guò)程中30 min以內(nèi)應(yīng)重點(diǎn)觀察。以便發(fā)現(xiàn)問(wèn)題能及時(shí)采取相應(yīng)的治療措施。另外，有1例患者在連續(xù)用藥16 d，停用28 d后，再次用藥即發(fā)生過(guò)敏性休克［14］，因此對(duì)多次用藥后，再次使用的患者也應(yīng)密切注意。對(duì)于輸液完后的患者，臨床醫(yī)務(wù)人員有責(zé)任提醒患者仍隨時(shí)注意身體反應(yīng)，如有不適應(yīng)及時(shí)就診，以減少不良反應(yīng)事件的發(fā)生。

3.4.4 注意與其它藥物的配伍由于紅花注射液為一純中藥制劑，里面成分復(fù)雜如與其它藥物配伍，不但會(huì)增加輸液中的微粒和含細(xì)菌內(nèi)毒素量，還可能因藥液的pH值改變，或發(fā)生物理、化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生變色、渾濁、沉淀等使藥物的成分發(fā)生變化［24］，致不良反應(yīng)的發(fā)生，因此建議單獨(dú)使用。董雅珍［25］報(bào)道1例紅花注射液與丹參注射液聯(lián)用誘發(fā)多臟器損傷。

3.4.5 加強(qiáng)紅花注射液的質(zhì)量控制與制備工藝的改進(jìn)建議廠家在生產(chǎn)過(guò)程中，嚴(yán)把質(zhì)量關(guān)。同時(shí)要求廠家不斷改進(jìn)工藝，盡可能去除多余雜質(zhì)和微粒，提高純度，將導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)的制劑因素降至最低。另外積極推進(jìn)《中藥注射劑指紋圖譜研究的技術(shù)要求》，以便國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局統(tǒng)一提高中藥注射劑標(biāo)準(zhǔn)。

4 結(jié)語(yǔ)

紅花注射液致ADR與多種因素有關(guān)，提示在臨床應(yīng)用中，臨床醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格遵照說(shuō)明書的適應(yīng)癥選擇合適的用藥人群，同時(shí)掌握好給藥速度與劑量，加強(qiáng)用藥過(guò)程中的觀察，仔細(xì)辨別藥物ADR，發(fā)現(xiàn)ADR要及時(shí)處理，確?；颊哂盟幇踩?。

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