張榮泉，王蓮，呂方，米沙，田垚，李征

(天津市醫(yī)藥科學(xué)研究所天津300020)

藿精片是由淫羊藿、黃精、菟絲子等中藥材提取物制成，具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰，滋補(bǔ)肝腎等功效。黃酮類物質(zhì)是本品主要活性成分，處方中淫羊藿為君藥，尤其是淫羊藿苷(Icariin，Ica)，是主要活性成分［1］。具有滋陰補(bǔ)陽、保護(hù)心血管系統(tǒng)、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤以及促進(jìn)造骨細(xì)胞的增殖和發(fā)育等多種重要的藥理作用［2-3］，也是本品質(zhì)量的主要控制指標(biāo)。中藥浸膏粉中大多含樹脂、樹膠、糖類、蛋白質(zhì)等黏性很強(qiáng)的成分，極易吸濕潮解。為考察制粒法和直壓法壓片生產(chǎn)過程中原輔料及工藝對藿精片質(zhì)量的影響，本實(shí)驗(yàn)將淫羊藿苷作為活性成分質(zhì)量控制主要指標(biāo);并對輔料特性進(jìn)行測定，以便確定所選擇的輔料適宜作為該片稀釋劑、崩解劑或潤滑劑;觀察選用的輔料及兩種壓片工藝對藿精片中淫羊藿苷量和片質(zhì)量的影響。

1 材料與設(shè)備

1.1 材料

1.1.1 原輔料原料:淫羊藿提取物(A)，批號C20101129，淫羊藿苷含有量10.26%(經(jīng)我公司質(zhì)檢人員測定值);黃精提取物(B);菟絲子提取物(C)。提取物均由陜西西安生物科技有限公司提供。

輔料:微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉及硬脂酸鎂(遼寧奧達(dá)制藥有限公司);乳糖(DAVISCO FOODS INTERNATIONAL.INC);玉米淀粉(河北海玉食品有限責(zé)任公司);磷酸氫鈣(華北化學(xué)試劑有限公司);

1.1.2 試劑淫羊藿苷對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號:110737－200415，經(jīng)我部門質(zhì)檢人員測定純度為99.1%);藿精片(批號為20101201，天津市醫(yī)藥研究開發(fā)公司生產(chǎn));甲醇為色譜純，實(shí)驗(yàn)用水為純化水。

1.2 儀器、設(shè)備

1.2.1 檢驗(yàn)儀器UV－260紫外分光光度儀(日本島津公司);高效液相色譜儀，LC－10ATVP(日本島津公司)，KQ－100型超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司);AB204－E型萬分之一電子天平(上海)。

1.2.2 工藝設(shè)備混合機(jī)(CH200A)、制粒機(jī)(YK160A)為江蘇常州市雙東制藥機(jī)械廠，干燥箱為南京長江制藥機(jī)械設(shè)備廠，壓片機(jī)(ZP－17C)為上海天敖制藥機(jī)械責(zé)任有限公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 原輔料特性測定

2.1.1 原輔料流動(dòng)性

2.1.1.1 休止角采用固定圓錐底法測定樣品的休止角［4］，計(jì)算公式:tgθ=H/R。結(jié)果見表1。

2.1.1.2 堆密度及壓縮度樣品堆密度測定包括松密度、震實(shí)密度，測定不同撞擊強(qiáng)度下，單位體積物料的質(zhì)量［4］;用測得的二個(gè)密度值，按照公式計(jì)算壓縮度［3］，壓縮度=［1－(松密度/震實(shí)密度)］×100%。結(jié)果見表1。

表1 原輔料流動(dòng)性測定結(jié)果

結(jié)果顯示，3個(gè)提取物的θ分別是19°39'、19°1'和17°42'，均小于30°，有較好的流動(dòng)性。輔料除磷酸氫鈣θ為11°42'外，其它輔料θ均大于30°，表示流動(dòng)性較差;但大部分輔料的壓縮度要低于提取物的壓縮度，顯示填充性較好。

2.1.2 原輔料水分及吸濕性

2.1.2.1 吸濕性在溫度(25±1)℃、濕度(75±2)%條件下，連續(xù)7 d，每天測定樣品質(zhì)量，按公式計(jì)算吸濕百分率［4］，吸濕百分率(%)=［(吸濕后質(zhì)量g一吸濕前質(zhì)量g)/吸濕前質(zhì)量g］×100%。作吸濕性曲線圖，結(jié)果見圖1。

圖1 不同提取物吸濕性曲線圖

2.1.2.2 引濕性樣品的引濕性按照中國藥典2010年版附錄方法測定和判定［5］，結(jié)果見表2。

2.1.2.3 水分按照中國藥典2010年附錄方法測定［5］，結(jié)果見表2。

結(jié)果顯示原料A、B有引濕性，C極具引濕性。乳糖、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂無或略有引濕性，乳糖可壓性好，性質(zhì)穩(wěn)定，在保證不影響其他質(zhì)量指標(biāo)前提下，處方中使用量愈大愈好［6］。微晶纖維素、玉米淀粉、羧甲基淀粉鈉雖有引濕性，但明顯低于原料A、B，具有改善設(shè)定配方成型工藝的作用。

表2 原輔料水分及吸濕性測定結(jié)果

2.2 原料淫羊藿苷測定淫羊藿苷量測定依照文獻(xiàn)［7］。被測物淫羊藿苷進(jìn)樣質(zhì)量濃度在19.8 μg/mL～198 μg/mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好，線性回歸方程為Y=509 88X－1 021.9，r=0.999 8。專屬性試驗(yàn)顯示處方中其它成分對淫羊藿苷測定無干擾。精密度試驗(yàn)結(jié)果峰面積值的RSD=0.39%(n=6)，重復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果RSD=1.00%(n=5)，平均回收率為99.56%，RSD為0.82%(n=6)。

每種原料取樣品三份，分別測定淫羊藿苷，測定結(jié)果:原料A淫羊藿苷質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為10.26%、10.29%和10.24%，RSD為0.24%。原料B和原料C均未檢出淫羊藿苷。

2.3 制粒法和直壓法工藝將原料提取物與輔料混合均勻，得到半成品為混粉，留樣做流動(dòng)性、水分及吸濕性等特性測定，測定結(jié)果見表3及圖2。余下混粉等量分成兩份，分別按下述工藝制備。

表3 制粒法和直壓法工藝制備的顆粒、混粉流動(dòng)性水分及吸濕性測定結(jié)果

圖2 混粉及顆粒吸濕性曲線圖

2.3.1 制粒法制備工藝將上述混粉一份，加入潤濕劑制成軟材，置搖擺制粒機(jī)用14目尼龍篩網(wǎng)制粒，干燥后的干顆粒經(jīng)14目篩網(wǎng)整粒，加入硬脂酸鎂混合，并留樣做流動(dòng)性、水分及吸濕性等特性指標(biāo)測定，結(jié)果見表3及圖2，顆粒粒度分布，結(jié)果見圖3;余下顆粒用8 mm×18 mm異形沖模壓片，片質(zhì)量0.70 g，誤差為±5%，成品片做質(zhì)量檢測。結(jié)果見表4。

圖3 制粒法工藝制備顆粒粒度分布圖

表4 制粒法和直壓法制備藿精片質(zhì)量檢測結(jié)果

2.3.2 直壓法制備工藝將上述另一份混粉，直接加入硬脂酸鎂混合，同制粒法壓片即8 mm×18 mm異形沖模壓片，片質(zhì)量0.70 g，誤差為±5%，成品片做質(zhì)量檢測。結(jié)果見表4。

原料提取物A、B、C混合粉、混合粉與配方輔料的混粉、制得的顆粒三者吸濕性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示設(shè)計(jì)中選用的輔料種類及用量，可明顯降低原料提取物的吸濕性，對粉末直壓法壓片很有利;混粉的水分為4.87%，顆粒的水分6.16%，按相應(yīng)的壓片工藝，未出現(xiàn)松片、裂片或黏沖，證實(shí)了水分對壓片成型有一定的影響。本試驗(yàn)中混粉的θ為37°18'，顆粒的θ為32°15'，顯然休止角并未因制粒變化多大，壓縮度由15.20%到制粒后的36.02%，提高較大達(dá)1倍以上。顆粒的粒度分布在20～60目之間達(dá)50%以上。

2.4 成品片質(zhì)量檢測

2.4.1 檢測項(xiàng)目采用制粒法和直壓法制備的藿精片，分別進(jìn)行淫羊藿苷量、外觀、片重差異、脆碎度、水分檢測。

2.4.2 檢測方法⑴淫羊藿苷，按照2.2項(xiàng)原料淫羊藿苷測定;⑵片質(zhì)量差異，脆碎度，水分，崩解時(shí)限，均按照中國藥典2010版二部附錄中規(guī)定的方法進(jìn)行測定;⑶外觀，取成品片數(shù)片，置白色紙上，檢查片色和片外觀，片色應(yīng)為淺棕黃至棕黃色，片外觀應(yīng)為外形完整、片面光滑、邊角整齊、無花片，符合者視為合格。

制粒法和直壓法兩種不同工藝制備的藿精片，片質(zhì)量檢測結(jié)果均符合規(guī)定，但淫羊藿苷略有差別，制粒法片淫羊藿苷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.23%，直壓法片淫羊藿苷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.40%。

3 討論

3.1 現(xiàn)中藥提取物浸膏粉大都采用噴霧干燥法制備，這樣制得的提取物流動(dòng)性得到較好改善，但仍易吸濕潮解，從而影響到片劑、膠囊劑等制劑的制備和成型性，所以輔料的選擇及使用量顯得尤為重要。本試驗(yàn)原料提取物A、提取物B和提取物C的流動(dòng)性、可壓縮性較好，但具有引濕性或極具引濕性。當(dāng)與選用的輔料混合后，吸濕性曲線圖顯示其吸濕性明顯低于原料提取物的數(shù)值。

3.2 粉末直壓法制備工藝受原輔料特性影響較大［8］。壓片時(shí)如混粉料的流動(dòng)性不好，不僅影響正常的生產(chǎn)過程，也影響片劑質(zhì)量如搟量差異和均勻度等?；旆哿系奈鼭裥曰蛞凉裥?、水分過大使得壓片機(jī)易粘沖。本試驗(yàn)中最終確定混粉的休止角37°18'、壓縮度為15.20%、水分4.87%直接壓片成型性較好。

制粒過程中，顆粒的成型性會(huì)受多種因素影響［9］，如潤濕劑的濃度及用量要嚴(yán)格控制，避免軟材膠粘狀糊網(wǎng)，條狀擠出和無法出粒;而制成的顆粒大小、粒度分布及形態(tài)等對壓片和片型有明顯的影響，當(dāng)顆粒粒度50%以上在20～60目之間時(shí)，壓片成型性較好。另外制粒、干燥可能會(huì)引起有效成分淫羊藿苷含有量的變化。

3.3 本研究中制粒法和直壓法工藝對藿精片中淫羊藿苷略有影響。制粒法片的水分略高于直壓法，相差1%，應(yīng)與制粒添加潤濕劑、片劑成型要求有關(guān)。對脆碎度、片質(zhì)量差異、外觀等質(zhì)量指標(biāo)影響不明顯。

總之，從所研究的內(nèi)容不難發(fā)現(xiàn)，處方工藝的優(yōu)化過程對中藥制劑是個(gè)很重要的環(huán)節(jié)，也是一個(gè)多變量的篩選過程，考察因素甚多，工作十分繁瑣，尤其是采用粉末直接壓片工藝。提示如何應(yīng)用科學(xué)的設(shè)計(jì)理念，大大簡化處方工藝過程，對于新藥品種的處方、工藝研究具有重要指導(dǎo)意義，對制藥領(lǐng)域處方工藝的篩選也具有科學(xué)性和實(shí)用性。

［1］國家藥典委員.中華人民共和國藥典:2010年版一部［S］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:306-308.

［2］劉雪花.淫羊藿苷藥理研究進(jìn)展［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2009，47(21):49-50.

［3］鮑加榮，楊繼文，李樹峰.淫羊藿苷對去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松癥的影響［J］.衛(wèi)生研究，2005，34(2):191-193.

［4］高春生.緩釋固體制劑主要輔料的流動(dòng)性和吸水性測定［J］.中國新藥雜志，2005，14(3):313-315.

［5］國家藥典委員.中華人民共和國藥典:2010年版二部［S］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:附錄:208.

［6］金宏.復(fù)方碳酸鈣泡騰顆粒劑處方篩選及吸濕性考察［J］.安徽醫(yī)藥，2001，5(3):221-222.

［7］張榮泉，王蓮，米沙.HPLC法測定藿精片中淫羊藿苷含量［J］.天津藥學(xué)，2011，33(1):7-8.

［8］梁西強(qiáng)，高立謙.全粉未直接壓片處方工藝研究［J］.開封醫(yī)專學(xué)報(bào)，1999，18(3):50-51.

［9］高愛國.淺談片劑制粒工藝控制［J］.齊魯藥事，2009，28(3):187-188.