陳 嬋， 陳長勛

(上海中醫(yī)藥大學藥理教研室，上海201203)

原發(fā)性高血壓是多種心、腦血管疾病的重要病因和危險因素，迄今仍是心、腦血管疾病死亡的主要原因之一。眾所周知，高血壓是動脈硬化傳統(tǒng)的危險因素，長期高血壓可使動脈管壁增厚、變硬，形成硬化斑塊，失去彈性，造成動脈管腔的狹窄，甚至閉塞以及血栓的形成。動脈硬化主要有三種類型:細小動脈硬化、動脈中層硬化及動脈粥樣硬化，其中動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是眾多心腦血管疾病共同的病理基礎，在心血管系統(tǒng)疾病中也最為常見，已然成為人類的第一殺手。全世界60歲以上老人有超過20%的人會發(fā)生無癥狀性腦梗死(silent brain infarction，SBI)，其發(fā)生率隨著年齡的增長而增加，70歲以上的老人發(fā)生SBI的幾率則上升為30% ～40%［1］。在中國，中老年人頸動脈斑塊的發(fā)病率大約是60.3%［2］。因此，為了減小高血壓患者AS發(fā)生、發(fā)展的風險，應對高血壓引起動脈硬化的發(fā)病機制有深入了解。

1 高血壓與動脈粥樣硬化

近半個世紀以來，AS的發(fā)病機制有很多學說，而與高血壓相關的發(fā)病學說主要有脂質浸潤學說、損傷反應學說和炎癥學說。這些學說的基礎主要源于血管內皮損傷，高血壓患者長期受高壓血流沖擊動脈壁，因而造成了動脈壁機械性損傷，使大量的低密度脂蛋白被氧化，形成泡沫細胞致AS病變;內皮細胞的功能障礙也可分泌多種生長因子、黏附因子及趨化因子，同時被氧化的低密度脂蛋白還能促進各種炎癥因子的產(chǎn)生，繼而引發(fā)了各種復雜的致病機理，最終誘導AS發(fā)生發(fā)展。此外，高血壓患者交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)長期處于亢進、激活狀態(tài)，造成內皮細胞產(chǎn)生的縮血管物質增多，引起血管壁適應性反應，出現(xiàn)血管重塑現(xiàn)象，血管中層增厚、內徑縮小和基質增多，也可誘導AS形成［3］。下文結合以上學說具體闡述高血壓引起AS的發(fā)病機制。

1.1 脂質浸潤學說與動脈粥樣硬化 該學說認為AS的本質是動脈壁對從血漿侵入的脂質的反應。正常的動脈內皮是阻止脂蛋白顆粒進入動脈內膜的屏障，但長期高血壓使血管內皮細胞(endothelial cell，EC)損傷，致使大量脂質尤其是膽固醇經(jīng)多種途徑侵入動脈壁并沉積，繼而引發(fā)單核巨噬細胞黏附于內皮并吞噬脂質形成泡沫細胞，導致AS病變形成。低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)是與AS發(fā)生發(fā)展相關的重要血漿脂質成分，它可將脂質帶入到受損動脈壁的內皮下，沉積在內皮下的LDL易被一些活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)攻擊，氧化成脂質過氧化物，使LDL與其受體結合的部位帶負電荷，即氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，OX-LDL)，其生物活性發(fā)生了明顯改變，對AS的發(fā)生發(fā)展起到重要的作用［4-5］。

1.1.1 OX-LDL對內皮細胞的損傷作用 OX-LDL可釋放溶血卵磷脂，使血管對松弛因子失去反應，并參與氧化應激，致體內一氧化氮(nitric oxide，NO)大量失活，從而減弱NO清除超氧化物的作用、促進內皮素(endothelin，ET)的合成和釋放，造成血管舒縮功能障礙［6］;OX-LDL可激活天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate-specific proteinase，Caspase)依賴的凋亡途徑，誘發(fā) EC凋亡;LDL氧化過程中產(chǎn)生的脂質過氧化物對EC有細胞毒作用，可致細胞壞死，引起EC通透性增加，更加有利于LDL通過內皮層進入內皮下間隙。

1.1.2 OX-LDL參與泡沫細胞的形成 OX-LDL可刺激諸多黏附分子的表達，使大量的單核巨噬細胞在內皮上黏附、聚集，既往研究認為OX-LDL被巨噬細胞上的清道夫受體識別并被吞噬;而近年研究證實凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1才是OX-LDL的主要受體，負責攝取OX-LDL，促進巨噬細胞向泡沫細胞的轉變［7］。

1.1.3 OX-LDL對血管平滑肌細胞的增殖作用OX-LDL可促進EC釋放多種生長因子，活化Ras-Raf-絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)信號轉導通路［8］來參與血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)的增殖調控;前列腺素I2(prostaglandin I2，PGI2)不僅具有擴張血管、抑制血小板聚集的作用，而且具有抑制SMC增殖的作用，而OX-LDL可抑制PGI2的合成，促進血栓烷A2(thromboxane A2，TXA2)等血管收縮因子的分泌，從而參與血栓形成及SMC增殖。

1.2 損傷反應學說與動脈粥樣硬化 美國心血管病研究專家Ross于1976年提出損傷反應學說，1986年加以修改，此學說認為各種原因引起的血管EC損傷，包括較輕程度的受損，EC更新增加，使之分泌多種生長因子、黏附因子及趨化因子，吸引單核巨噬細胞和血小板黏附于內皮，單核細胞攝取脂質，形成脂紋;血小板釋放血小板源性生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)，刺激中膜的VSMC增殖，增殖的SMC不僅可產(chǎn)生多種生長因子，還可迅速合成膠原等細胞外基質，導致纖維斑塊的形成，最終形成 AS［9］。

1.2.1 生長因子 血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是調節(jié)細胞增殖的多肽類生長因子，在AS發(fā)生發(fā)展及動脈硬化斑塊形成中，VEGF起著關鍵的作用［10］。在血管EC單層損傷和破裂中，VEGF會過度表達，可增加受損EC的成纖維細胞生長因子-2(fibroblast growth factor-2，F(xiàn)GF-2)的表達，從而間接刺激VSMC的增殖和游走［11-12］。FGF是細胞增殖因子，若 FGF-R2過度表達，可通過促進p21蛋白介導EC功能障礙，增加細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)和血管細胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)的表達，加速EC凋亡，促進VSMC的增生及粥樣斑塊的形成［13］。

PDGF是一種促有絲分裂劑，劉勇等［14］研究發(fā)現(xiàn)，PDGF-BB(50 μg/L)可顯著促進大鼠主動脈SMC的增殖，但阻斷c-Jun氨基末端激酶(c-Jun NH(2)-terminal kinase，JNK)后，細胞核內 β-catenin的表達下降，提示PDGF可能是通過JNK途徑促SMC增殖。此外，PDGF可通過磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)途徑、Ras途徑、磷脂酶激活途徑及Ca2+途徑［15］，刺激膠原合成和膠原酶活化，促進VSMC、成纖維細胞、膠質細胞的DNA合成和細胞裂解、增生［16］。

1.2.2 黏附分子和趨化因子 黏附分子VCAM-1和ICAM-1都可以促進單核細胞在動脈內膜上聚集、浸潤，從而參與AS病變，其中VCAM-1在引發(fā)早期AS病灶方面占有主導地位［17］。黏附分子E-選擇素和P-選擇素是介導炎癥細胞在內皮表面滾動的重要黏附分子，而敲除E-選擇素和P-選擇素的載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)基因缺陷小鼠脂質條紋產(chǎn)生明顯減少。有研究表明，P-選擇素水平的增高，不僅可作為心血管疾病的生物標志物，而且可以直接促進AS和腦血管并發(fā)癥的發(fā)生［18］。

單核細胞趨化蛋白(Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)在AS發(fā)病中也起著重要的作用，它可誘導單核細胞和T細胞聚集、浸潤在斑塊上，是誘導單核細胞遷移最重要和最強的誘導劑［19］。

1.3 炎癥學說與動脈粥樣硬化 Ross教授在其損傷反應學說的基礎上，于1999年提出了AS是一種炎癥性疾病的觀點，認為AS的病理表現(xiàn)也具有像肝硬化、類風濕性關節(jié)炎、腎小球硬化等慢性炎癥性疾病一樣的炎癥病理表現(xiàn)，即變質、滲出和增生［20］。

1.3.1 炎癥細胞因子 OX-LDL與細胞的受體結合后可產(chǎn)生多種促炎癥細胞因子，其中單核/巨噬細胞可產(chǎn)生大量的白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等。IL-1β 可以與PDGF共同刺激VSMC轉變?yōu)槿シ只硇?，使VSMC獲得增殖、遷移的能力，這種協(xié)同作用是通過PDGF受體磷酸化作用、與其IL-1受體結合作用及PI3K/Akt/p70S6K途徑實現(xiàn)的［21］。IL-6可以產(chǎn)生PDGF-BB、凝血酵素、血管緊張素Ⅱ等激活物刺激VSMC增殖、遷移，但IL-6需在化學誘導劑的作用下，才能使細胞增殖或遷移［22］。TNF-α可通過上調VSMC syndecan-4蛋白的表達促進VSMC向血管內皮浸潤、聚集和增生［23］，但TNF受體的水平比TNF-α的水平更能反應頸動脈斑塊的厚度［24］。Graham等研究發(fā)現(xiàn)，這些由巨噬細胞產(chǎn)生的炎癥細胞因子，可被乳糜微粒殘余樣顆粒(chylomicron remnants-like particles，CRLPs)所抑制，而CRLPs必須被LDL受體識別吸收才具有這樣的作用，因此，CRLPs的吸收途徑在調節(jié)巨噬細胞炎癥作用中具有重要的地位［25］。

1.3.2 C反應蛋白 近年來發(fā)現(xiàn)，C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)是體內一種重要的炎癥標志物，其獨立預測AS進展優(yōu)于脈壓和收縮壓［26］，尤其能更好地預測主動脈粥樣硬化的嚴重程度［27］。

CRP可促進氧化應激反應，所產(chǎn)生的OX-LDL刺激EC表達多種黏附分子，促進斑塊發(fā)展和介導VSMC分化、遷移［28］。CRP也可通過刺激 NADPH氧化酶的活性和抑制GTP環(huán)化水解酶，從而降低一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)的生物活性，減少NO的合成;10 μg/mL的CRP就能減少動脈EC上前列環(huán)素的生成。這些血管舒張物質的減少，以及 ET-1的增加，可導致血管收縮，血壓升高［29-31］;CRP也可通過上調血管緊張素受體1表達及激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等，導致高血壓進展［32］，因此炎癥反應參與高血壓病進展，而這種炎癥的存在是高血壓病的結果。

CRP可激活VSMC上的核轉錄因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)，誘導 MCP-1，IL-6 和誘導型NOS的表達［33］。CRP也可通過 Fc受體 CD32和CD64，激活NF-κB介導巨噬細胞釋放巨噬細胞集落刺激因子和誘導巨噬細胞增生［34］;或通過 FcγRⅢa、p44/42 MAPK和ROS途徑，激活EC和VSMC上的NF-κB，介導血管平滑肌細胞組織因子(tissue factor，TF)的表達，并能抑制TF途徑抑制物的表達，促進血栓的形成［35］。

1.3.3 NF-κB NF-κB 是一個轉錄因子蛋白家族，參與了各種炎癥反應的關鍵過程。在有AS病變的主動脈上，發(fā)現(xiàn)EC、巨噬細胞及T淋巴細胞上都有很強活性的NF-κB，而正常的、非病變的主動脈上則未發(fā)現(xiàn)［36］。Gareus等發(fā)現(xiàn) EC 特異性 NF-κB 活性抑制劑很大程度上可減輕ApoE基因缺陷小鼠AS病變的形成［37］。這是因為NF-κB抑制劑可阻止巨噬細胞聚集至AS斑塊、減少細胞因子和趨化因子的表達。近幾年有大量文獻報道，若能有效地干擾NF-κB 信號通路，就可抑制 AS 的發(fā)生發(fā)展［38-40］，因此NF-κB是防治AS病變的一個有希望的治療靶點。

1.4 神經(jīng)體液調節(jié)與動脈粥樣硬化 高血壓患者本身的交感神經(jīng)系統(tǒng)活性長期處于亢進狀態(tài)，循環(huán)中兒茶酚胺類(Catecholamines，CAs)物質釋放較多，已證實兒茶酚胺類，可導致人和動物血管損傷，出現(xiàn)高脂血癥，加劇AS的發(fā)展［41］。此外，高血壓患者的腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)激活，使縮血管物質增多，如血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)、ET-1。

1.4.1 CAs CAs包括去甲腎上腺素、腎上腺素等。CAs致VSMC發(fā)生AS病變具有一定的作用，它可以通過β腎上腺素受體、Gs蛋白、腺苷酸環(huán)化酶和Rap1，刺激VSMC對葡萄糖的吸收［42］，繼而使高濃度的葡萄糖引起VSMC的損傷;或通過PI3K和細胞外信號調節(jié)激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2)依賴途徑介導α1-腎上腺素受體激活表皮生長因子受體，誘導VSMC肥厚［43］;或通過鈣調磷酸酶-活化 T細胞核因子途徑誘導VSMC增生［44］。此外，CAs可引起體內的炎癥反應，應激濃度的CAs刺激EC、THP-1細胞和THP-1源性巨噬細胞后，能上調 CDl37、IL-6、轉化生長因子 β受體1等基因的表達，從而影響單核細胞的功能，參與啟動和/或促進外周細胞的炎癥反應［45］。

1.4.2 AngⅡ AngⅡ在血管壁上是一種重要的促炎癥物質，可刺激 VSMC生長，參與 AS的形成。AngⅡ可上調 TNF-α，IL-1β 和干擾素-γ(interferonγ，IFN-γ)的表達，從而增加線粒體和NADPH氧化酶產(chǎn)生 ROS［46］;可上調 VCAM-1、ICAM-1 和 MCP-1的表達，從而加速炎癥細胞在血管壁上聚集，促進脂質的吸收、氧化及沉積斑塊;可上調低密度脂蛋白受體相關蛋白1(low density lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1)的表達，LRP1可誘導其下游的基質金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)的表達，促進主動脈VSMC的遷移［47］。

AngⅡ有兩種受體——AT1R和 AT2R。AT1R被認為可介導大多數(shù)的AngⅡ效應促AS形成，而AT2R則可抑制氧化應激反應和發(fā)揮AT1R阻斷劑的作用，減弱AS病變［48］。在血管細胞和骨髓細胞上，AngⅡ作用于 AngⅡ1型受體亞型 AT1a(AT1aR)，加速炎癥浸潤，刺激骨髓衍生細胞遷移、聚集、分化和增殖，從而誘導AS發(fā)展［49］。另外，從基因水平研究發(fā)現(xiàn)，AT1aR基因發(fā)生變異，也可誘發(fā) AS 疾?。?0］。

1.4.3 ET-1 ET-1是由血管EC分泌的強有力縮血管肽類物質［51］，其過度表達可引起血管壁上的基因表達變化，增強脂質合成，加速AS進展［52］。ET-1可通過增加ROS和激活MAPK信號通路，誘導CRP的產(chǎn)生，從而激活血管壁上的炎癥表達，促進斑塊的發(fā)展［53］。ET-1也可致VSMC增殖，其主要信號轉導途徑:通過原癌基因c-src介導刺激胰島素樣生長因子受體1、表皮生長因子受體、PDGF受體和與MAPK相關的信號轉導通路，增加氧化應激反應，促進G蛋白表達，激活下游信號分子磷脂酶C，繼而進一步激活下游信號分子，最終導致 VSMC增殖［54-56］。

2 中醫(yī)藥治療高血壓引起的動脈粥樣硬化疾病

中醫(yī)學認為高血壓病的病因有虛有實，虛者是由于素體稟賦不足，肝腎陰虛，或陰陽兩虛而絡脈失榮;實者是因情志所傷，肝郁氣滯或肝陽上亢，使絡脈絀急，痰濕、瘀血阻滯絡脈，導致絡脈痹阻［57］。因此，高血壓常見的證型，主要為肝陽上亢證、痰濕壅盛證、血瘀證和陰陽兩虛證。無論是實證還是虛證都可使脈絡受損、氣血失調，引起一系列的血管內皮功能及神經(jīng)體液的變化，促進AS的發(fā)生發(fā)展。近年來，有中醫(yī)學者將AS稱之為“脈積”，認為氣陰兩虛是AS發(fā)病的根本，痰瘀互結是AS發(fā)病的關鍵，痰瘀日久沉積于脈絡，形成“脈積”，從而引起胸痹、中風等臨床表現(xiàn)［58］，這與高血壓的病因病機密切相關，可以說，高血壓病是AS重要的危險因素，因此要治療高血壓引起的AS疾病，就應當針對這四種證型進行防治，阻止AS的發(fā)生發(fā)展，而相應的方藥主要為平肝潛陽藥、化濕利水藥、活血化瘀藥及補虛藥，這些藥物大多具有抗炎，抗氧化，保護血管EC功能，抑制VSMC增殖，減少膠原沉積等作用。

2.1 平肝潛陽藥 肝陽上亢證是由于肝氣郁結或素體陰虧，肝陽亢逆遇上所致。清代葉天士認為“肝陽偏亢，內風時起”，肝陽上亢多會發(fā)展成肝陽化風，出現(xiàn)“眩暈”、“中風”為主的癥狀，而頸動脈硬化、腦梗死即屬于這類范疇，因此選用平肝潛陽藥來治療。

林展增等用天麻鉤藤飲(天麻9 g、鉤藤12 g、石決明 18 g、梔子 9 g、黃芩9 g、川牛膝 12 g、杜仲 9 g、益母草9 g、桑寄生9 g、夜交藤9 g)治療肝陽上亢型高血壓患者6個月，發(fā)現(xiàn)該方劑有良好的降血壓作用，能減輕高壓血流對動脈壁的長期沖擊;還能降低血清MDA和提高血清SOD活性，改善高血壓患者的氧化應激狀態(tài)，保護血管EC免受機械性損傷和氧化應激損傷，改善頸動脈內中膜厚度，從而減輕高血壓病患者頸動脈硬化程度［59］。

鐘廣偉等研究平肝潛陽方(天麻、鉤藤、石決明、牡蠣、牛膝)發(fā)現(xiàn)，該方能顯著降低自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneous hypertensive rats，SHR)收縮壓、主動脈中膜厚度、中膜厚度與腔內徑比值、逆轉主動脈壁VSMC表型轉化，增強動脈壁脂聯(lián)素mRNA及蛋白的表達［60］。此外，該方含藥血清能顯著抑制SHR主動脈VSMC上的熱休克蛋白27(heat shock protein27，HSP27)mRNA與蛋白的表達，從而抑制VSMC的增殖［61］，由于抑制 VSMC的增殖、遷移作用可能與信號轉導和轉錄激活因子3(signal transducerand activatoroftranscription3，STAT3)/STAT5B/HSP27/FGF-2信號通路有關［62］，所以認為平肝潛陽方具有多種細胞信號轉導通路的作用，這可能與中藥復方多靶點、多途徑干預機制有關。

2.2 化濕利水藥 痰濕壅盛證是由于濕濁內停，蘊久成痰，痰濁內阻所致。痰濕滯留于脈絡，日久沉積，致脈絡運行不暢，形成“脈積”即AS。因而治則以燥濕化痰利竅為主，所選方藥為化濕利水藥。

荷葉是一種消暑利濕藥，其提取物中總酚酸和總黃酮含有量大約為70%，可抑制MMP-2、MMP-9的分泌，阻礙JNK、p38 MAPK、FAK、PI3K及小 G蛋白信號通路;1.0%荷葉提取物就能明顯減少新生內膜增生及抑制VSMC增殖，從而發(fā)揮抗AS的作用［63］。

王永霞等用化濕利水泄?jié)岷蟿?由苦參、漢防己、澤瀉、玉米須等組成)對SHR進行8周治療，發(fā)現(xiàn)化濕法能降低SHR血壓，并抑制SHR主動脈膠原纖維化沉積，從而改善血管重構現(xiàn)象［64］。此外，將利水滲濕藥虎杖(25 mg/kg)配伍活血化瘀藥山楂(15 mg/kg)可降低ApoE基因缺陷小鼠血清CRP和主動脈 NF-κB 的表達［65］。

半夏白術天麻湯以半夏燥濕化痰，降逆止嘔;天麻平肝熄風而止頭眩，白術健脾燥濕，茯苓健脾滲濕。用此方治療SHR發(fā)現(xiàn)，可顯著降低18周齡和24周齡SHR動脈壓;可顯著降低24周齡SHR左室質量指數(shù);可顯著降低18、24和32周齡血管緊張素原、血管緊張素轉換酶及顯著升高血管緊張素轉換酶2 mRNA的表達，提示半夏白術天麻湯可通過調節(jié)RAS進而逆轉左心室肥厚［66］。

臨床上用桂枝茯苓湯合二陳湯加減治療痰瘀交阻型冠心病心絞痛合并高血壓45例，發(fā)現(xiàn)該復方療效確切，可減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，降壓平穩(wěn)，未見毒副反應。方中藥物由桂枝、茯苓、牡丹皮、桃仁、赤芍藥、半夏、陳皮、生姜、丹參、天麻、牛膝組成，有活血化瘀、燥濕化痰之效［67］。

2.3 活血化瘀藥 血瘀證是指臟腑經(jīng)絡的局部或全身瘀血停滯，而瘀血是AS的關鍵病理因素之一，因此選用活血化瘀藥來治療。

丹參是一種常用的活血化瘀藥物，已發(fā)現(xiàn)有良好的抗AS和抗炎作用。其有效成分之一丹酚酸B可抑制Cu2+氧化LDL，減少主動脈內皮細胞上OXLDL和ROS的生成，阻止動脈壁上的脂質沉積［68］，通過抑制MMP-2和MMP-9蛋白合成及下調ERK1/2和JNK信號通路，起到抗VSMC遷移的作用［69］。另外，丹參中的丹參酮成分(丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、二氫丹參酮和隱丹參酮)也有良好的抗炎作用，可以抑制 IFN-γ、TNF-α、IL-1β 和 IL-6 的生成、IL-12 p40基因和NF-κB的表達;丹參水溶性成分可抑制中性粒細胞黏附，下調黏附分子E-選擇素、ICAM-1和 VCAM-1 的表達［70］。

三七總皂苷(panax notoginseng saponins，PNS)抗AS作用的機制，可能是其具有抗血管炎癥的作用——降低ApoE基因缺陷小鼠血脂水平及IL-6、TNF-α，且劑量依賴性抑制EC上的單核細胞黏附及趨化因子的表達［71］。另外，PNS也可抑制VSMC從G0/G1期向S期的轉化及促進c-myc蛋白的表達，從而抑制了VSMC的增殖和誘導VSMC凋亡［72］。

已廣泛用于治療心血管及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的銀杏葉提取物，具有抗氧化作用，可抑制OX-LDL介導的各種血管EC功能障礙:包括抑制eNOS表達下降，降低黏附分子的表達及單核細胞株THP-1細胞黏附于人臍靜脈EC，抑制細胞內鈣離子水平的升高，保持Bcl-2家族蛋白的平衡和線粒體膜電位的穩(wěn)定性，以及阻止細胞色素C的釋放和caspase-3的激活，從而起到保護血管的作用［73］。Tsai等人還發(fā)現(xiàn)銀杏葉可通過下調A類清道夫受體和增加三磷酸腺苷結合盒轉運體A1(ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)的穩(wěn)定性，從而減少巨噬細胞源泡沫細胞內膽固醇的聚集，抑制AS斑塊形成［74］。

參芍膠囊由人參莖葉皂苷和白芍組成，具有活血化瘀、益氣止痛的功效。劉文敏等發(fā)現(xiàn)，參芍膠囊通過升高血清SOD活性，降低血清MDA水平，減輕脂質過氧化，改善血管EC功能［75］。其中，人參皂苷Rg1可抑制p38 MAPK途徑，降低TNF-α及Ⅰ型膠原的表達水平［76］;萬新紅等將血府逐瘀湯與伊貝沙坦聯(lián)合用藥治療SHR，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥可降低Ⅰ型前膠原和Ⅰ型與Ⅲ型的比值，具有良好的逆轉血管重構的作用，這與血府逐瘀湯抑制VSMC、成纖維細胞增殖及分泌膠原蛋白的藥理作用有關［77］;化濁行血丸主要由荷葉、焦山楂、決明子、制水蛭、酒大黃、赤芍、路路通、虎杖、何首烏等藥物組成，具有清化血濁之功，臨床上治療頸動脈粥樣硬化性腦梗死患者6個月后，頸動脈內膜中層厚度及斑塊面積顯著下降［78］。

2.4 補虛藥 陰陽兩虛證是指人體陰陽皆不足，臟腑功能與陰精均虧損，多由久虛不復所致。此證多累積心、脾、肝、腎四臟，其中脾腎二臟最為關鍵，致使脾虛運化升清失職，化為痰濁，阻于血脈，形成高脂血癥;腎氣漸衰，推動乏力，血失暢行，瘀滯于脈道而硬化;肝腎同源，日久導致肝腎同病，最終累積到心，使之無力推動血脈運行，形成AS。因此所選的補虛藥多具有健脾益氣、補肝益腎的作用。

黃芪有補中益氣，固表斂汗之功，其主要成分之一黃芪多糖，可通過抑制TNF-α的產(chǎn)生，下調泡沫細胞的NF-κB活性，增強THP-1細胞內的膽固醇流出率和降低膽固醇含量，穩(wěn)定ABCA1的表達，從而起到抗AS的作用［79］;泰山赤靈芝多糖不僅可降低AS大鼠血脂，還可上調細胞色素 B561、ERP72、NOS2和Gpxl基因表達;下調胸腺素B4、FGFRI原癌基因伴隨蛋白、FK506結合蛋白、ICAM-1、c-myc和TNF-α基因表達，從而減輕患AS風險［80］。

枸杞有補益肝腎的作用，其根皮(地骨皮)有保肝作用且可抑制RAS［81］;補腎陰中藥女貞子和補腎陽中藥淫羊藿能增加SHR血管內皮舒張因子(NO、PGI2)，減少血管內皮收縮因子(ET、TXA2)，以減輕血壓增高引起的血管內皮功能障礙［82］。

陳麗英等采用自擬腎氣丸加減方(附子、杜仲、山藥、山茱萸、茯苓皮、澤瀉、漢防己、地龍等)治療虛證高血壓合并穩(wěn)定型心絞痛44例，結果表明抗心絞痛有效率為 81.8%，心電圖療效有效率為65.9%［83］。

益腎降壓合劑方中桑寄生平補腎氣，淫羊藿補腎助陽，女貞子補腎滋陰，黃芪益脾、肺之氣，壯后天以資先天，澤瀉、茯苓滲水利濕，通導以補腎，諸藥相配，陰陽互補，腎氣虛衰得以恢復。藥理實驗研究提示，該方能使SHR主動脈Ⅰ、Ⅲ型膠原含量及表達減少，改善血管彈性［84］。

2.5 其他 此外，現(xiàn)代藥理學研究認為，大多數(shù)清熱藥可通過降血脂、抑制VSMC增殖、抑制血小板聚集起到抗炎的作用［85］，而高血壓是一種慢性炎癥疾病，可誘發(fā)多種炎癥因子的產(chǎn)生，最終導致AS的發(fā)生發(fā)展，因此，可選用一些清熱藥物來治療高血壓引起的AS疾病。

射干是清熱解毒藥，其有效成分之一鳶尾苷元對OX-LDL誘導的 VSMC增殖及 VSMC上 NF-κB、MCP-1、ICAM-1、VCAM-1的過度表達都有抑制作用［86-87］;山豆根也是一種清熱解毒藥物，其活性較高的成分染料木素對膠原和ADP誘導的血小板聚集呈劑量依賴性抑制［88］，并可減弱 ERK1/2磷酸化，抑制AngⅡ誘導的 VSMC 增生［89］。

玄參是一種清熱涼血藥，其提取物可降低膽固醇和LDL水平，提高高密度脂蛋白與LDL的比值，降低炎癥因子TNF-α，IL-1β，IL-6的濃度，提高抗炎因子IL-10的濃度，抑制動脈NF-κB過量表達及動脈壁中膜的增厚，通過這種抗炎和降血脂的作用發(fā)揮抗 AS 的功效［90］。

三黃瀉心湯(大黃、黃連、黃芩)具有瀉火解毒、燥濕瀉熱之功。現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，其具有抗氧化作用，此外還可通過下調COX-2基因表達、抑制ERK1/2磷酸化及抑制 IL-1β、IL-6、IL-8和 MCP-1的表達，從而起到抗炎作用［91］。

3 展望及存在問題

從近幾年的文獻報道來看，中醫(yī)藥治療高血壓引起的AS疾病取得了較大的進展，其作用機制主要涉及降低血壓、抗氧化，抑制縮血管物質的釋放、增加NO等擴血管物質的釋放，保護血管EC功能，減少促VSMC增殖、遷移的生長因子、炎癥因子、黏附趨化因子及NF-κB轉錄因子的釋放，并同時激活細胞凋亡通路，促進VSMC的凋亡，從而減少血管膠原的含量，降低動脈內中膜厚度，防治AS發(fā)生發(fā)展。

盡管中醫(yī)藥在這方面取得了一定進展，但是仍然存在著兩大問題。其一，高血壓病的臨床表現(xiàn)呈多樣性，除了上述提到的四種主要證型，還有根據(jù)臟腑學說進行辨證分型的，如心火亢盛證、心腎不交證、肝腎陰虛證、腎陰虛證、肝陰虛證等;根據(jù)氣血陰陽學說辨證分型，又有氣陰兩虛證、陽虛證、沖任不調證等。每種證型都有多個證候，而與中醫(yī)證候有關的特異性指標尚未統(tǒng)一，因此給中醫(yī)診斷不同證型或不同發(fā)展階段的高血壓發(fā)病原因帶來一定的困難，這就難以對癥下藥防治AS的發(fā)生發(fā)展［57］。如果能在統(tǒng)一高血壓病的中醫(yī)辨證分型的基礎上，明確不同證型AS涉及的關鍵機制，那么我們就可以對癥下藥，進行早期干預，避免高血壓患者AS發(fā)展。其二，中醫(yī)藥對有些靶點的作用還很少涉及，如CRP、AT1、PDGF等靶點的研究鮮有報道，這說明中醫(yī)藥研究靶點還不夠廣泛，主要靶點還不夠明確。如果能闡明中藥對不同證型分別在哪些主要靶向上的確切治療作用，那么毫無疑問，在不久的將來對各種不同證型的高血壓患者各AS發(fā)展的不同階段的治療，將會有突破性的進展。因此中醫(yī)藥治療高血壓引起的AS疾病還有很大的潛在發(fā)展空間。

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