王優(yōu)杰，馮怡，楊胤，徐德生，阮克鋒，謝亞林

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥現(xiàn)代制劑技術(shù)教育部工程研究中心，上海201203;2.上海張江中藥現(xiàn)代制劑技術(shù)工程研究中心，上海201203;3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海200021)

噴霧干燥可以一步完成濃縮、干燥過(guò)程，避免了傳統(tǒng)蒸發(fā)干燥工藝耗時(shí)長(zhǎng)、溫度高等缺點(diǎn)，大大提高了生產(chǎn)效率。其產(chǎn)品為形狀均勻的粉狀物質(zhì)，可以直接供片劑、顆粒劑、膠囊劑的成型［1］。因此，噴霧干燥已經(jīng)成為中藥提取液的主要干燥手段。研究顯示［2］，與真空干燥、微波干燥、甚至冷凍干燥比較，噴霧干燥所得產(chǎn)品的含水量低、黏性低、噴流性能好，是中藥提取液的首選干燥方式。但是，中藥提取液噴霧干燥過(guò)程中一個(gè)棘手的問(wèn)題——粘壁，不僅造成產(chǎn)品的嚴(yán)重浪費(fèi)，降低經(jīng)濟(jì)效能，而且當(dāng)粘壁嚴(yán)重時(shí)還可能造成干燥過(guò)程的中斷，使得生產(chǎn)無(wú)法繼續(xù)進(jìn)行。中藥提取物特別是醇提提取物噴霧干燥粘壁現(xiàn)象很常見(jiàn)，也很難解決。通過(guò)添加淀粉、糊精等輔料可以改善粘壁問(wèn)題，但是用量很大，至少需要占中藥提取物的50%以上［3］。因此開(kāi)發(fā)用量低、改善粘壁效果顯著的輔料是解決中藥噴霧干燥粘壁的重要手段。

強(qiáng)力寧片［4］由刺五加和枸杞子兩味中藥經(jīng)60%乙醇提取，干燥，制粒，壓片制得。在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)力寧提取液噴霧干燥時(shí)發(fā)生嚴(yán)重的粘壁，其收粉率為零。為了解決這一問(wèn)題，本實(shí)驗(yàn)通過(guò)考察不同輔料對(duì)噴霧干燥粘壁的改善效果，發(fā)現(xiàn)輕質(zhì)氧化鎂具有很好的抗粘壁作用，并圍繞輕質(zhì)氧化鎂進(jìn)行了處方優(yōu)化研究。

1 儀器與材料

1.1 儀器

B-290型噴霧干燥儀(瑞士BüCHI公司);智能溶出儀(D-800LS型，天津無(wú)線電廠)。高效液相色譜儀(1100型，美國(guó)Agilent公司)。

1.2 材料

強(qiáng)力寧提取液(自制，含固量10.7%);乳糖(德國(guó)美劑樂(lè)公司，批號(hào)0517);麥芽糊精(上海曙光醫(yī)院制劑部，批號(hào)200821018);阿拉伯膠(生化科技有限公司，批號(hào)X120040520);硬脂酸鈉(上海曙光醫(yī)院制劑部，批號(hào)20040619);聚維酮S360(PVP S360國(guó)際特品公司，批號(hào)ML2008379);輕質(zhì)氧化鎂(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)F20070329);尤特奇PO水分散體(德國(guó)Degussa公司，批號(hào)G041131159);微晶纖維素(MCC，德國(guó)JRS公司);微粉硅膠(德國(guó)凱威化學(xué)有限公司，批號(hào)EB54582)。

2 實(shí)驗(yàn)方法及結(jié)果

2.1 輔料的篩選

分別稱取5 g阿拉伯膠，硬脂酸鈉、PVP S360、麥芽糊精、乳糖、輕質(zhì)氧化鎂、尤特奇PO水分散體、MCC、微粉硅膠溶于或分散于250 mL強(qiáng)力寧提取液中(輔料約占干膏質(zhì)量的18.7%)，邊攪拌邊噴霧干燥。

噴霧干燥條件:進(jìn)風(fēng)溫度85℃;進(jìn)風(fēng)風(fēng)量37.5 m3/h;進(jìn)液體積流量4.5 mL/min;霧化氣種類為壓縮空氣;霧化氣流壓力0.55 bar。收集粉末，計(jì)算得率。結(jié)果見(jiàn)表1。

結(jié)果表明:在所考察的輔料品種及用量中，輕質(zhì)氧化鎂對(duì)改善強(qiáng)力寧提取液噴霧干燥粘壁有顯著作用，粉末得率達(dá)到72%，而較為常用的乳糖、糊精對(duì)改善粘壁作用并不明顯。因而，選用輕質(zhì)氧化鎂作為添加輔料，并對(duì)其用量進(jìn)行考察。

表1 輔料對(duì)提高強(qiáng)力寧提取液噴霧干燥收率的作用比較Tab.1 The yield of Qianglining powder by different excipients

2.2 輕質(zhì)氧化鎂用量的考察

分別按干膏量的3%，10%，15%稱取輕質(zhì)氧化鎂，分散于250 mL強(qiáng)力寧提取液中，在攪拌條件下進(jìn)行噴霧干燥，結(jié)果見(jiàn)表2。

可以看出，輕質(zhì)氧化鎂用量為10%時(shí)，噴霧干燥粉末的得率最高，因此，確定輕質(zhì)氧化鎂的用量為干膏質(zhì)量的10%。實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)，輕質(zhì)氧化鎂雖然可以顯著改善強(qiáng)力寧提取液噴霧干燥過(guò)程中的粘壁，但是所得粉末團(tuán)聚嚴(yán)重，流動(dòng)性較差。通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MCC能夠較好地改善粉末的團(tuán)聚，因此對(duì)其用量進(jìn)行考察。

2.3 MCC用量的考察

將輕質(zhì)氧化鎂均勻分散在強(qiáng)力寧藥液中，配制成含輕質(zhì)氧化鎂10%(氧化鎂與干膏量比為10∶100)混懸液，攪拌下加入不同比例的MCC(占干膏質(zhì)量的3%、6%、9%)，進(jìn)行噴霧干燥。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 MCC用量考察Tab.3 The yield of Qianglining powder by different MCC dosage

研究發(fā)現(xiàn)，MCC的加入比例對(duì)提取物收率影響不大，但是可以有效地改善粉末團(tuán)聚、流動(dòng)性差的問(wèn)題，考慮到藥物載藥量較高為好，因此確定MCC的用量為3%。

2.4 噴霧干燥工藝考察

噴霧干燥的主要工藝參數(shù)包括進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量、霧化壓力和進(jìn)液體積流量等。對(duì)以上4個(gè)因素分別進(jìn)行單因素考察。

將輕質(zhì)氧化鎂均勻分散在強(qiáng)力寧藥液中，配制成含輕質(zhì)氧化鎂10%(氧化鎂:干膏量10∶100)混懸液，攪拌下加入占干膏質(zhì)量3%MCC，進(jìn)行噴霧干燥，考察噴霧干燥工藝參數(shù)對(duì)粘壁的影響。

2.4.1 進(jìn)風(fēng)溫度考察

設(shè)定霧化壓力0.55 bar，進(jìn)液速度4.5 mL/min，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量37.5 m3/h?？疾觳煌M(jìn)風(fēng)溫度(70、100、120、140℃)下噴霧干燥的粘壁情況，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 進(jìn)風(fēng)溫度考察Tab.4 The yield of Qianglining powder by different inlet air temperature

結(jié)果表明:進(jìn)風(fēng)溫度過(guò)高或過(guò)低都會(huì)影響樣品的收率及其物理性質(zhì)，進(jìn)風(fēng)溫度為120℃時(shí)，粉末得率最高。進(jìn)風(fēng)溫度過(guò)低，液滴未完全干燥便粘于干燥腔壁，使粉末收率大大降低，且極易堵塞噴嘴，造成噴霧中斷［5］。而由于強(qiáng)力寧粉末的軟化點(diǎn)較低，當(dāng)進(jìn)風(fēng)溫度過(guò)高時(shí)，會(huì)使強(qiáng)力寧提取液在迅速干燥的同時(shí)軟化，黏附在旋風(fēng)收集器中，使收率降低。因此，確定進(jìn)風(fēng)溫度為120℃。

2.4.2 霧化壓力的考察

設(shè)定進(jìn)風(fēng)溫度120℃，進(jìn)液體積流量4.5 mL/min，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量37.5 m3/h，選擇0.23、0.55、1.05 bar三個(gè)不同霧化壓力，考察不同霧化壓力對(duì)噴霧干燥粘壁的影響。結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 不同霧化壓力下粉末的得率及粘壁情況Tab.5 The yield of Qianglining powder by different atomization pressure

結(jié)果表明:霧化壓力越高，改善粘壁的效果越顯著。噴霧干燥過(guò)程中的霧化壓力大小對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量具有直接的影響。當(dāng)霧化壓力增大時(shí)，液滴中溶劑的蒸發(fā)干燥速度增大，最終產(chǎn)品的粒徑減小，含水量降低。當(dāng)霧化壓力降低時(shí)，藥液霧化不完全，液滴直徑過(guò)大，來(lái)不及徹底干燥，導(dǎo)致嚴(yán)重的濕物料粘壁。因此，選擇霧化壓力1.05 bar。

2.4.3 進(jìn)液速度的考察

設(shè)定進(jìn)風(fēng)溫度120℃，霧化壓力1.05 bar，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量37.5 m3/h，選擇3.0、4.5、7.5 mL/min3個(gè)不同進(jìn)液速度，考察不同進(jìn)液速度對(duì)噴霧干燥粘壁的影響。見(jiàn)表6。

表6 進(jìn)液速度考察Tab.6 The yield of Qianglining powder by different pump speed

結(jié)果表明:進(jìn)液速度較低時(shí)，對(duì)噴霧干燥收率影響不大。但是，當(dāng)進(jìn)液速度過(guò)大時(shí)，被霧化的液滴直徑增大，液滴會(huì)由于干燥不完全而大量粘壁與干燥筒中。因此，考慮到效率因素，選擇進(jìn)液體積流量為4.5 mL/min。

2.4.4 進(jìn)風(fēng)風(fēng)量考察

設(shè)定進(jìn)風(fēng)溫度120℃，霧化壓力1.05 bar，進(jìn)液體積流量4.5 mL/min，分別選擇37.5、35.0、30.0 m3/h三個(gè)不同進(jìn)風(fēng)風(fēng)量，考察不同進(jìn)風(fēng)風(fēng)量對(duì)噴霧干燥粘壁的影響。見(jiàn)表7。

表7 不同進(jìn)風(fēng)風(fēng)量噴霧干燥所得粉末的得率及粘壁情況Tab.7 The yield of Qianglining powder by different inlet air flow

結(jié)果表明:進(jìn)風(fēng)風(fēng)量的大小對(duì)物料干燥收率具有一定的影響。進(jìn)風(fēng)風(fēng)量越大，干燥越徹底，但過(guò)大的風(fēng)量會(huì)攜帶大量細(xì)粉從廢氣管排除，使收率降低［6］。因此，選擇進(jìn)風(fēng)風(fēng)量為35.0 m3/h。

綜上所述，單因素考察確定了噴霧干燥工藝參數(shù)為進(jìn)風(fēng)溫度120℃，霧化壓力1.05 bar，進(jìn)液體積流量4.5 mL/min，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量35.0 m3/h。

2.5 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)

按以上研究確定的最佳噴霧溶液處方(以輕質(zhì)氧化鎂作為抗粘壁材料，輔加MCC改善物料流動(dòng)性，氧化鎂∶MCC∶干膏量為10∶3∶100)和最佳噴霧干燥工藝參數(shù)(進(jìn)風(fēng)溫度120℃，霧化壓力55 m3/h，進(jìn)液體積流量4.5 mL/min，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量35.0 m3/h)進(jìn)行噴霧干燥驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表8。

表8 優(yōu)化處方及工藝驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.8 Process certification

驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:優(yōu)化的處方能夠較好的解決強(qiáng)力寧提取液噴霧干燥過(guò)程中的粘壁問(wèn)題。

2.6 溶出度考察

添加輔料不應(yīng)改變藥物療效，因此對(duì)添加了輕質(zhì)氧化鎂和MCC的強(qiáng)力寧提取物進(jìn)行體外溶出度考察，初步考察輔料氧化鎂和MCC對(duì)強(qiáng)力寧療效的影響。

2.6.1 強(qiáng)力寧指標(biāo)成分分析方法的建立強(qiáng)力寧片原標(biāo)準(zhǔn)無(wú)定量測(cè)定方法，本實(shí)驗(yàn)根據(jù)文獻(xiàn)［7］，以活性成分紫丁香苷為指標(biāo)對(duì)強(qiáng)力寧干燥產(chǎn)物進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

2.6.1.1 色譜條件Kronasil C18色譜柱(5 μm，4.6 mm×150 mm);流動(dòng)相為甲醇－0.1 mol/L醋酸溶液(24∶76);體積流量1.0 mL/min;紫外檢測(cè)器，檢測(cè)波長(zhǎng)270 nm;柱溫40℃;進(jìn)樣量10 μL。

2.6.1.2 溶液配制對(duì)照品溶液的制備:取紫丁香苷對(duì)照品3.5 mg，精密稱定，置100 mL量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻即得。

供試品溶液的制備:取強(qiáng)力寧提取物適量，精密稱定，置10 mL量瓶中，加入甲醇-水(1∶1，v/v)溶液稀釋至刻度，搖勻，靜置。取上清液用濾膜(0.45 μm)過(guò)濾，取續(xù)濾液，HPLC測(cè)定。

2.6.1.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制分別精密量取對(duì)照品溶液1、2、4、6、8、10 mL置10 mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻。精密吸取各對(duì)照品溶液5 μL，注入色譜儀，記錄紫丁香苷的峰面積。以紫丁香苷濃度(X)為橫坐標(biāo)，峰面積(Y)為縱坐標(biāo)，得回歸方程:Y=22.392X-26.238，r=0.999 6。結(jié)果表明紫丁香苷在17.55～175.5 ng范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.6.2 溶出度試驗(yàn)配制0.1 mol/L鹽酸溶液模擬人工胃液，超聲15 min脫氣［8］。

采用中國(guó)藥典二部附錄XC第三法小杯法［8］測(cè)定，人工胃液用量250 mL，轉(zhuǎn)速50 r/min，溫度(37±5)℃，取0.5～1.0 g強(qiáng)力寧提取物粉末(一種粉末的輔料為糊精、一種粉末的輔料為氧化鎂和MCC)，分別在5、15、30、60、90、120 min取樣5 mL(取樣后補(bǔ)加等體積同溫人工胃液)，0.45 μm微孔濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液，以人工胃液為空白對(duì)照，HPLC測(cè)定紫丁香苷的溶出度，并做溶出度對(duì)時(shí)間的曲線，見(jiàn)圖1。

圖1 藥物在人工胃液中的溶出度Fig.1 Dissolution test

結(jié)果表明:兩種提取物粉末在120 min內(nèi)的溶出曲線基本重合，說(shuō)明添加輕質(zhì)氧化鎂和微晶纖維素的強(qiáng)力寧提取物與添加糊精的提取物活性成分溶出度相同，輕質(zhì)氧化鎂和微晶纖維素沒(méi)有改變其溶出行為。

3 結(jié)論

輕質(zhì)氧化鎂主要用作稀釋劑，在本研究中發(fā)現(xiàn)其對(duì)強(qiáng)力寧提取液噴霧干燥過(guò)程中的抗粘壁效果明顯。所得干燥粉末中輔料比例約為11.5%，與糊精、淀粉等常用輔料相比，大大降低了輔料用量，從而可以提高后續(xù)制劑工藝的輔料空間，降低最終產(chǎn)品的服用量，提高產(chǎn)品品質(zhì)，降低生產(chǎn)成本。通過(guò)溶出實(shí)驗(yàn)考察，顯示添加輕質(zhì)氧化鎂及MCC不影響主要藥效成分的溶出，對(duì)于制劑整體療效的影響還有待進(jìn)一步研究。

中藥復(fù)方水提醇沉液或醇提取液在噴霧干燥過(guò)程中，常常會(huì)出現(xiàn)粘壁問(wèn)題，本研究的模型藥強(qiáng)力寧提取液，為60%乙醇提取所得，在噴霧干燥過(guò)程中就發(fā)生典型的醇提物的粘壁，輕質(zhì)氧化鎂對(duì)強(qiáng)力寧噴霧干燥抗黏作用，為其它醇提或者水提醇沉的提取物噴霧干燥提供了一種新的解決途徑，具有產(chǎn)業(yè)化意義。

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［2］楊胤，馮怡，徐德生，等.干燥工藝與中藥提取物物理性質(zhì)的相關(guān)性研究［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2008，43(17):1295-1299.

［3］肖丹，邊燕紅.白芷配方顆粒的噴霧干燥工藝研究［J］.中草藥，2006，37(6):874-876.

［4］中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥典委員會(huì).衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑:第10冊(cè)［S］.1995:188.

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［8］國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典:2010年版一部［S］.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010:88.