袁彥穩(wěn)張文慧

（1 河北省石家莊市石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，河北 石家莊 050000；2 河北省石家莊市石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，河北 石家莊 050000）

淺析制藥企業(yè)實(shí)施變更控制保證產(chǎn)品質(zhì)量

袁彥穩(wěn)1張文慧2

（1 河北省石家莊市石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，河北 石家莊 050000；2 河北省石家莊市石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，河北 石家莊 050000）

簡要介紹了變更控制的現(xiàn)狀，重點(diǎn)闡述了變更控制體系中影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵變更，以及如何實(shí)施，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

變更控制；ICH Q7A；藥品質(zhì)量

1 引 言

目前國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)與國際GMP管理水平相比距離還較大，對(duì)變更控制、偏差管理的認(rèn)識(shí)還尚淺，很多企業(yè)對(duì)于廠房設(shè)施、生產(chǎn)工藝、儲(chǔ)存條件等隨意改變，不加控制，認(rèn)為只要最終產(chǎn)品檢驗(yàn)合格就可以了，把變更控制視為企業(yè)發(fā)展的絆腳石，投入這種“虛”的管理會(huì)浪費(fèi)資源、人力，不能給企業(yè)帶來效益，因此企業(yè)存在對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更不進(jìn)行評(píng)估、論證和管理，這也是造成生產(chǎn)企業(yè)GMP管理水平低，藥品多出現(xiàn)質(zhì)量事故的原因所在。

基于世界各國GMP管理水平不一，世界各國對(duì)藥品注冊(cè)的技術(shù)要求各不相同，這不利于國際貿(mào)易與技術(shù)交流。人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）打破了國與國的界限從患者利益出發(fā)，收集來自管理部門和藥物研究開發(fā)部門各方面專家的意見，制訂了統(tǒng)一技術(shù)要求，這有利于促進(jìn)藥品研發(fā)、生產(chǎn)及管理，并對(duì)藥品生產(chǎn)、質(zhì)量、療效、安全性等方面的給出原則指南。本文根據(jù)ICH中Q7A以及2010版《藥品質(zhì)量管理規(guī)范》關(guān)于變更控制的規(guī)定，對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵變更如何控制進(jìn)行詳細(xì)的闡述[1,2]。

2 變更的定義

任何與產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)條件有關(guān)的變更和對(duì)藥品生產(chǎn)運(yùn)行系統(tǒng)進(jìn)行的改進(jìn)均屬于變更。它的范圍是可能影響GMP要求或產(chǎn)品質(zhì)量、安全和功效的變更，包括生產(chǎn)、質(zhì)量、設(shè)備、物料等的改變。

3 影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更類別

一類：次要變更，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響或影響不大。這類變更由企業(yè)自己控制，不需要經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門備案批準(zhǔn)。如關(guān)鍵監(jiān)控點(diǎn)的變更、中間產(chǎn)品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)或方法等的變更。二類：中度變更，需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控制不產(chǎn)生影響。如關(guān)鍵生產(chǎn)條件的變更、包裝材料的式樣的變更。三類：較大變更，需要通過系列的研究工作證明對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影行。

4 對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的變更如何控制實(shí)施

①生產(chǎn)工藝的變更；②產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更；③生產(chǎn)用設(shè)備設(shè)施的變更；④空調(diào)、水等對(duì)生產(chǎn)過程進(jìn)行支持的系統(tǒng)的變更；⑤計(jì)算機(jī)硬件的變更；⑥原輔料的變更；⑦產(chǎn)品的復(fù)驗(yàn)期和有效期的變更；⑧標(biāo)簽和包裝材料的變更；⑨文件的變更。

4.1 生產(chǎn)工藝的變更

根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際情況，變更生產(chǎn)工藝確實(shí)有利于產(chǎn)品質(zhì)量或有效期的延長，同時(shí)不會(huì)對(duì)療效、安全性產(chǎn)生不良影響時(shí)，可以申情變更，但是關(guān)鍵生產(chǎn)參數(shù)不建議變更。應(yīng)首先對(duì)變更后的生產(chǎn)工藝進(jìn)行工藝驗(yàn)證，對(duì)其產(chǎn)品做穩(wěn)定性試驗(yàn)，可以做加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，如果在相應(yīng)效期內(nèi)質(zhì)量、安全性、療效等指標(biāo)合格。可以按照法規(guī)要求的程序到國家管理局審批、備案，備案完成后方可實(shí)施變更.現(xiàn)在國家通過飛行檢查、跟蹤檢查等方式 ，加強(qiáng)了對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的是否按照GMP進(jìn)行生產(chǎn)的監(jiān)管，其中藥品的生產(chǎn)工藝與國家批件是否一致是檢查的否決項(xiàng)，如發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)工藝有某些變化，并且沒有按照程序的變更審批、備案，企業(yè)該品種的藥品生產(chǎn)文號(hào)就可能被吊銷。

4.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更要對(duì)分析方法、檢測(cè)環(huán)境和生物檢測(cè)方法進(jìn)行驗(yàn)證評(píng)估，要提供總結(jié)報(bào)告證明這些變化不會(huì)對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生不良影響。預(yù)變更的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)到省或國家食品藥品監(jiān)督管理局備案，以確保生產(chǎn)操作規(guī)程得到相應(yīng)的變更，得到批準(zhǔn)后方可執(zhí)行。

4.3 生產(chǎn)用設(shè)備設(shè)施的變更

質(zhì)量管理部門和生產(chǎn)技術(shù)、研發(fā)部門應(yīng)對(duì)生產(chǎn)設(shè)備、設(shè)施的變更按照驗(yàn)證管理程序進(jìn)行分析、驗(yàn)證、評(píng)估，形成書面總結(jié)材料。對(duì)影響廠房布局和平面圖的重大變更必須將驗(yàn)證、評(píng)估總結(jié)材料上報(bào)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)后實(shí)施；對(duì)于生產(chǎn)設(shè)備、設(shè)施的微小變更，例如設(shè)備損壞換類似功能的設(shè)備，經(jīng)質(zhì)量管理部門、生產(chǎn)技術(shù)部、研發(fā)部對(duì)變更總體分析、評(píng)估后進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證合格后上報(bào)省食品藥品監(jiān)督管理局備案、批準(zhǔn)后實(shí)施。實(shí)施驗(yàn)證操作時(shí)，為了證明某區(qū)域內(nèi)變更的設(shè)施與環(huán)境監(jiān)測(cè)級(jí)別保持一致，應(yīng)對(duì)設(shè)備的關(guān)閉，重啟動(dòng)，加熱，通風(fēng)和空調(diào)凈化系統(tǒng)等制定相應(yīng)的操作規(guī)程，并進(jìn)行監(jiān)控，確保生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)環(huán)境的一致性，最終形成驗(yàn)證報(bào)告。

4.4 空調(diào)、水等對(duì)生產(chǎn)過程進(jìn)行支持的系統(tǒng)的變更

水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)的變更要經(jīng)相關(guān)部門的分析、評(píng)估后，實(shí)施驗(yàn)證，確保在變更后的支持系統(tǒng)下，設(shè)備能夠正常運(yùn)行不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響，并形成總結(jié)報(bào)告，上報(bào)省或國家食品藥品監(jiān)督管理局備案，批準(zhǔn)后執(zhí)行。同時(shí)相應(yīng)的操作規(guī)程以及維持這些支持系統(tǒng)的操作規(guī)程也要做出相應(yīng)的變更，并經(jīng)過質(zhì)量管理部門的審核批準(zhǔn)。

4.5 計(jì)算機(jī)硬件的變更

首先列出設(shè)備的具體檢測(cè)項(xiàng)目，經(jīng)質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)后，開始對(duì)設(shè)備進(jìn)行檢測(cè)調(diào)整。同時(shí)，質(zhì)量管理部門應(yīng)對(duì)檢測(cè)的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，形成完整的評(píng)估報(bào)告，并進(jìn)行驗(yàn)證操作；相關(guān)部門對(duì)驗(yàn)證、評(píng)估報(bào)告進(jìn)行審核，根據(jù)審核結(jié)果質(zhì)量管理部門作出是否批準(zhǔn)變更的決定。

4.6 原輔料的變更

原輔料的變更主要來自企業(yè)內(nèi)部少數(shù)來自外部例如：根據(jù)質(zhì)量要求企業(yè)改變現(xiàn)有的原料等級(jí)或來源，增加或替換原料。這樣情況下企業(yè)要把提議的變更到省或國家食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行變更備案，批準(zhǔn)后實(shí)施。另外一種情況是原料的供應(yīng)商告知企業(yè)變更了某種原料，這時(shí)企業(yè)應(yīng)啟動(dòng)變更控制系統(tǒng)，分析評(píng)估供應(yīng)商原料變更的原因及可能造成的影響。按如下步驟進(jìn)行：首先制定一個(gè)變更計(jì)劃，然后質(zhì)量管理部門、研發(fā)部、生產(chǎn)技術(shù)部對(duì)變更原料的驗(yàn)收、貯存、檢驗(yàn)和使用進(jìn)行分析，仔細(xì)地評(píng)估貯存這些原料的設(shè)施和設(shè)備的變更，確保這些變更不會(huì)對(duì)貯存環(huán)境變化敏感的原料造成影響，最后作出評(píng)估結(jié)果報(bào)告，經(jīng)驗(yàn)證合格后實(shí)施。

4.7 產(chǎn)品的復(fù)驗(yàn)期和有效期的變更

對(duì)一些敏感性藥品進(jìn)行變更后的樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)，以證明所提出的變更不會(huì)引起產(chǎn)品質(zhì)量下降，療效和安全性不會(huì)受到影響。這些試驗(yàn)要求在變更控制系統(tǒng)中要明確規(guī)定，試驗(yàn)的結(jié)果經(jīng)QA核準(zhǔn)后，批準(zhǔn)變更及產(chǎn)品放行。同時(shí)，應(yīng)該對(duì)復(fù)驗(yàn)期和有效期的每一次變更進(jìn)行有效變更控制，并由國家藥品監(jiān)督管理部門審核批準(zhǔn)，確保變更有效。

4.8 標(biāo)簽和包裝材料的變更

包裝材料包括與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料、容器以及印刷包裝材料，這部分變更通過質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)，須符合GMP法規(guī)要求以及藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定，提交省或國家監(jiān)管部門批準(zhǔn)后作出相應(yīng)的調(diào)整。標(biāo)簽和包裝材料一旦變更后，以前的舊版本的標(biāo)簽和包裝材料應(yīng)銷毀處理完全撤出生產(chǎn)區(qū)。

4.9 文件變更

2010版《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》明確規(guī)定文件包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、記錄、報(bào)告，文件是我們工作的標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)，當(dāng)評(píng)估、驗(yàn)證其他變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取措施確保所有受變更影響到的文件都已修訂，并列為變更控制的一個(gè)關(guān)鍵項(xiàng)。如對(duì)空調(diào)系統(tǒng)的變更進(jìn)行評(píng)估時(shí)，應(yīng)對(duì)相應(yīng)的空調(diào)設(shè)備操作規(guī)程、崗位操作法等受影響的文件進(jìn)行評(píng)審。保證所有文件都與空調(diào)系統(tǒng)變更協(xié)調(diào)一致，當(dāng)確保所有受影響的文件修訂完成之后，經(jīng)過培訓(xùn)能夠按照新文件執(zhí)行后，質(zhì)量管理部門才允許實(shí)施變更。

5 結(jié)束語

建立、執(zhí)行有效地變更控制系統(tǒng)，有助于企業(yè)使整個(gè)生產(chǎn)質(zhì)量體系的各方面處于受控狀態(tài)，始終保持企業(yè)GMP實(shí)施的水平不下滑，能夠達(dá)到最大限度地降低藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步保證藥品質(zhì)量，對(duì)促進(jìn)在新形勢(shì)下的藥品生產(chǎn)管理、技術(shù)提高以及加速我國藥品行業(yè)與國際市場(chǎng)的接軌、融合均有積極意義。

[1]人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)Q7A

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局:藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010版[S].2010.

R97

A

1671-8194（2012）01-0297-02