1.廣東省深圳市兒童醫(yī)院放射科（廣東 深圳 518026）2.香港大學(xué)教育學(xué)院交流與溝通障礙研究中心3.廣東省深圳市兒童醫(yī)院口腔科

謝 娜1 楊 峰2 干蕓根1 Bradley McPherson2 向 葵1 束 煌3 林飛飛1

唇腭裂（Cleft lip/palate）是一種常見的頜面部畸形。據(jù)文獻報道，很多唇腭裂的兒童或成人都有認(rèn)知缺陷[1，2]，過去認(rèn)為這是因為患者外表異常而缺乏自信心所致，近年來有學(xué)者提出，與認(rèn)知功能有關(guān)的腦區(qū)發(fā)育異?？赡苁窃斐纱诫窳鸦颊哒J(rèn)知缺陷的基礎(chǔ)[3]。高分辨磁共振結(jié)構(gòu)成像以及相關(guān)的圖像分析技術(shù)為研究大腦組織的形態(tài)結(jié)構(gòu)特征提供了可行的技術(shù)手段。DARTEL（diffeomorphic anatomical registration using exponentiated Lie algebra）是統(tǒng)計參數(shù)圖軟件（SPM）提供的最新的基于體素的形態(tài)學(xué)分析（voxel-based morphometry，VBM）工具包[4]，使分析過程中式被試間的大腦圖像配準(zhǔn)更加精確。本研究以唇腭裂患兒及正常對照為觀察對象, 應(yīng)用最新的VBM-DARTEL分析法, 考察唇腭裂患兒與正常嬰兒之間與認(rèn)知有關(guān)的腦區(qū)結(jié)構(gòu)的差異。

材料和方法

1.1 研究對象 唇腭裂患兒均為深圳市兒童醫(yī)院口腔科的住院病人，入組標(biāo)準(zhǔn)為：（1）非綜合征性（單純性）唇腭裂，中耳及內(nèi)耳功能正常；（2）妊娠期大于36周；（3）出生時體重大于2500克；（4）體內(nèi)無金屬移植物存在；（5）顱腦常規(guī)MRI表現(xiàn)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)為：有并發(fā)癥，除唇腭裂外有其他疾病（如，遺傳綜合征，室間隔缺損，或圍產(chǎn)期窒息），有全身慢性疾病。最后入組唇腭裂患兒共 10 例，年齡6-24月，平均14.4月（SD=4.2），所有受試者均為華南地區(qū)漢族兒童。正常對照組10例，為年齡（校正月齡）和性別與唇腭裂患者相匹配的健康嬰兒。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，掃描前向受試者父母或監(jiān)護人解釋清楚實驗?zāi)康?、方法，并與其簽訂知情同意書。

圖1 唇腭裂患兒的腦組織密度與健康被試存在差異的腦區(qū)示意。紅色顯示為健康被試的灰質(zhì)密度高于患兒的腦區(qū)，藍色顯示的是患者灰質(zhì)密度高于健康被試的腦區(qū)，綠色顯示的為健康被試的白質(zhì)密度高于患者的腦區(qū)。圖中顯示所用的為標(biāo)準(zhǔn)化成年人腦模板，以利于精確定位顯著的腦區(qū)。涉及的具體腦區(qū)部位見表1。

1.2 MRI序列和掃描參數(shù)磁共振數(shù)據(jù)使用1.5T MR全身成像系統(tǒng)(GE EXCITE, Mikaukee, USA）采集，并用最新的8通道頭線圈接收信號以提高信噪比。掃描前給予患兒0.5ml/kg水合氯醛灌腸鎮(zhèn)靜，掃描時受試者仰臥。所有研究對象首先進行常規(guī)頭部磁共振成像獲得T1與T2圖像，由兩名放射科副主任醫(yī)師對其進行診斷,未發(fā)現(xiàn)顯著形態(tài)學(xué)異常者進入后續(xù)的掃描序列。所有納入者的3D T1圖像通過3D快速擾相梯度回波序列(FSPGR)獲得，掃描參數(shù)如下：TR=8ms，TE=1.7ms，翻轉(zhuǎn)角20度，層厚l.4mm，NEX＝1，F(xiàn)OV為24cm，矩陣256×256，使用內(nèi)插技術(shù)，ZIP＝2，全腦共采集232層軸位圖像。

1.3 數(shù)據(jù)分析 在MATLAB 7.6平臺上，以SPM8（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）處理腦結(jié)構(gòu)圖像，VBM分析主要使用SPM8所配備的VBM－DARTEL軟件包[4]完成。數(shù)據(jù)預(yù)處理的基本步驟包括：(1)篩查每個被試的圖像掃描質(zhì)量及整體的解剖異常；(2)調(diào)整圖像的原點為前聯(lián)合(Anterior Commissure，AC），并校正圖像方位與標(biāo)準(zhǔn)模板圖像的坐標(biāo)軸基本一致；(3)運用SPM的分割功能分割灰質(zhì)、白質(zhì)及腦脊液后，運用DARTEL工具箱來實現(xiàn)高維度的配準(zhǔn)與標(biāo)準(zhǔn)化：進行剛性變換，然后將所有圖像的平均作為初始模板，進行6次迭代過程，每次迭代均將所有個體的圖像與前一次的模板進行配準(zhǔn)，產(chǎn)生一系列流動場(flow field),將配準(zhǔn)后的個體圖像再次平均得到新的模板，最后將圖像配準(zhǔn)到MNI空間,并且得到平滑后的圖像；(4)檢查樣本的同質(zhì)性。經(jīng)過以上過程，針對灰質(zhì)和白質(zhì)分別共得到兩種標(biāo)準(zhǔn)化的參數(shù)圖，一種是未經(jīng)調(diào)制的，反映組織的密度信息；一種是考慮圖像在配準(zhǔn)過程中產(chǎn)生的變形，對體素強度進行調(diào)制后的參數(shù)圖，反映組織的體積信息。最后對這兩類參數(shù)圖進行統(tǒng)計分析，采用雙樣本t檢驗進行組間比較，先采用體素水平的p<0.005作為最初閾值，后將團簇水平的校正后p<0.05作為確定顯著區(qū)域的條件。

結(jié) 果

VBM-DARTEL提供的是組織密度及體積的信息?；赩BM-DARTEL的統(tǒng)計檢驗顯示，唇腭裂患兒與正常對照組的灰質(zhì)與白質(zhì)組織密度存在顯著差別。在雙側(cè)內(nèi)側(cè)額葉、輔助運動區(qū)、中前扣帶回及雙側(cè)丘腦的背內(nèi)側(cè)核，唇腭裂患兒的腦灰質(zhì)密度顯著低于正常對照組；而在左側(cè)梭狀回、海馬旁回、舌回及小腦灰質(zhì)交界的區(qū)域，唇腭裂患兒的腦灰質(zhì)密度則顯著高于正常對照組。唇腭裂組左側(cè)頂葉(軸位涉及的腦區(qū)包括頂下小葉、緣上回、角回)皮層下白質(zhì)的組織密度顯著低于正常對照組。有顯著差異的具體坐標(biāo)定位、統(tǒng)計值及示意圖見表1及圖1。關(guān)于腦組織體積的分析沒有顯示任何組間差異。

討 論

唇腭裂是一種極常見的先天性頜面部畸形[4]，在我國，新生兒唇腭裂的發(fā)病率約為1/700[5]。唇腭裂的兒童易于比同齡人的智商低，語言問題的發(fā)生率亦顯著高于普通人群[6]，例如30－40%的唇腭裂兒童有閱讀障礙。唇腭裂個體社會適應(yīng)行為異常發(fā)生率也很高，社交抵制、羞怯或朋友較少[7]。這種社會適應(yīng)行為異常過去多被認(rèn)為是因外表異常而缺乏自信心所致。然而，研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，唇腭裂受試者的自我評價正常，甚至高于對照組，由此推論，與唇腭裂相關(guān)的社會適應(yīng)行為異?？赡懿皇抢^發(fā)于與顏面畸形有關(guān)的心理因素，而是神經(jīng)發(fā)育異常的直接結(jié)果[8]。

表1 唇腭裂患兒與健康對照組存在腦組織密度差異的腦區(qū)及統(tǒng)計結(jié)果

面部和腦部在胚胎發(fā)育的過程中關(guān)系非常緊密。唇腭裂的病因是胚胎在發(fā)育期面突融合受到致畸因子影響，不能正常融合所致，而其他系統(tǒng)，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)亦有可能受到同一致病因子影響，因此唇腭裂常見于許多綜合征。在沒有其他并發(fā)癥的非綜合征性唇腭裂，國外亦有研究發(fā)現(xiàn)，患者不僅存在頜面部的畸形，中樞神經(jīng)系統(tǒng)也存在不同程度的結(jié)構(gòu)和功能異常[9]。因此推論許多存在于唇腭裂患者的伴發(fā)缺陷，尤其是聽覺、言語以及社會適應(yīng)行為異常，都可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)異常和功能紊亂有關(guān)。

目前國內(nèi)外對于唇腭裂患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的研究還處于起步階段[8，9]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，非綜合征性唇腭裂男孩與正常對照組相比，聽覺皮質(zhì)及前額葉皮質(zhì)(ventral frontal cortex, VFC)的體積和表面積均較小，而VFC正是指導(dǎo)人類社會適應(yīng)行為的關(guān)鍵區(qū)域[8]。還有研究發(fā)現(xiàn)，唇腭裂成年男性的顳上回異常增大，而這種病理性增大的顳上回可能與IQ較低有關(guān)，也可能與認(rèn)知功能低下有關(guān)[10]。

額葉內(nèi)側(cè)皮層與人的社會認(rèn)知有著密切的關(guān)系[11]?？蹘Щ厥悄X的邊緣系統(tǒng)的一部分，其功能牽涉情感、學(xué)習(xí)和記憶。運動輔助區(qū)的功能與學(xué)習(xí)新運動及執(zhí)行學(xué)習(xí)好的運動序列有關(guān)。丘腦的背內(nèi)側(cè)核則是產(chǎn)生覺察意識的場所。大腦前額葉與丘腦背內(nèi)側(cè)核有著密集的往返纖維聯(lián)系，通過后天學(xué)習(xí)聯(lián)結(jié)成功能一體，形成覺察系統(tǒng)。本研究發(fā)現(xiàn)，在雙側(cè)內(nèi)側(cè)額葉、輔助運動區(qū)、中前扣帶回及雙側(cè)丘腦的背內(nèi)側(cè)核，唇腭裂患兒的腦灰質(zhì)密度顯著低于正常對照組。我們還發(fā)現(xiàn)左側(cè)頂葉皮層下（軸位涉及的腦區(qū)包括頂下小葉、緣上回、角回）白質(zhì)的組織密度，唇腭裂組也顯著低于正常對照組。左頂葉下部病變的患者在理解邏輯語法結(jié)構(gòu)時有困難，外傷后頂下小葉受損的病例常有記憶下降，而優(yōu)勢半球的緣上回和角回受損時常會出現(xiàn)失用癥、失寫癥等。這些差異都提示唇腭裂患兒可能存在與認(rèn)知功能和社會適應(yīng)行為有關(guān)的腦結(jié)構(gòu)和功能的異常。

此外，左側(cè)梭狀回、海馬旁回一部分、舌回一部分及部分小腦灰質(zhì)區(qū)，本研究唇腭裂組的灰質(zhì)組織密度高于對照組，原因可能與唇腭裂患者這些區(qū)域腦灰質(zhì)的代償性發(fā)育有關(guān)。

本研究中，雙側(cè)內(nèi)側(cè)額葉、輔助運動區(qū)、中前扣帶回及雙側(cè)丘腦背內(nèi)側(cè)核灰質(zhì)的組織密度，以及左側(cè)頂葉皮層下白質(zhì)的組織密度，唇腭裂組都顯著低于正常對照組，而這些區(qū)域均是與認(rèn)知功能密切相關(guān)的腦區(qū)，這提示唇腭裂患兒認(rèn)知功能異常的可能性高于對照人群，因此我們對此類患兒應(yīng)當(dāng)進行認(rèn)知功能的早期檢查和早期干預(yù)，這對于完善唇腭裂的序列治療，提高患兒的健康水平，尤其是對于提高其將來的學(xué)習(xí)、生活能力，具有重要的意義。

非常感謝四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)中心磁共振實驗室吳杞柱博士在本研究數(shù)據(jù)后處理方面給予悉心指導(dǎo)。

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