謝圣瑞

視神經(jīng)脊髓炎的研究進展①

謝圣瑞

視神經(jīng)脊髓炎(NMO)是一種累及視神經(jīng)和脊髓的脫髓鞘免疫性疾病。NMO區(qū)別于多發(fā)性硬化(MS)亞型的特異性標志物是NMO-IgG，即抗水通道蛋白4(AQP4)抗體。AQP4主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，參與膠質(zhì)細胞與腦脊液、血液之間水的調(diào)節(jié)。NMO-IgG與AQP4結(jié)合激發(fā)免疫反應(yīng)導(dǎo)致病灶中AQP4蛋白顯著減少甚至喪失是NMO病理機制。

視神經(jīng)脊髓炎；水通道蛋白4；視神經(jīng)骨髓炎抗體；綜述

[本文著錄格式]謝圣瑞.視神經(jīng)脊髓炎的研究進展[J].中國康復(fù)理論與實踐,2012,18(10):939-940.

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitisoptica,NMO)是一種具有復(fù)發(fā)緩解傾向、嚴重的、主要累及視神經(jīng)和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘性自身免疫性疾病[1-2]。該疾病典型表現(xiàn)為視神經(jīng)和脊髓的不可逆性損害，最終導(dǎo)致癱瘓。NMO是一種分布廣泛、預(yù)后差的疾病，而且在很長一段時間里被認為是多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)的一個亞型。盡管NMO主要侵襲視神經(jīng)和脊髓，但腦損害也見報道，只是它們不同于MS引起的腦損害。2004年Lennon等在NMO患者血清中發(fā)現(xiàn)一種特異性抗體，即NMO-IgG[3]。該抗體特異性與水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)結(jié)合，并激發(fā)一系列反應(yīng)從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生[4]。NMO-IgG的發(fā)現(xiàn)支持NMO是一種獨立的疾病，而非MS的亞型。近年來，NMO-IgG引起國內(nèi)外專家的廣泛關(guān)注，并希望能從中找到早期診斷治療NMO的方法?，F(xiàn)我們就NMO的研究焦點做一綜述。

1 NMO與MS的區(qū)別

NMO選擇性地累及視神經(jīng)和脊髓，出現(xiàn)脊髓炎和(或)視神經(jīng)炎的癥狀，其導(dǎo)致的脊髓損害可出現(xiàn)不同程度的肢體無力或麻痹、感覺和(或)兩便障礙，但大腦一般無損害，或即使受損其損害也未能達到MS的診斷標準。最近一項研究顯示，NMO患者中出現(xiàn)腦MRI異常的高達89%[5]。病灶可位于腦干、間腦和大腦半球，尤以室管膜周邊、下丘腦處病灶具有疾病特征性。而MS最容易侵犯腦室周圍白質(zhì)、小腦和腦干。NMO受累的脊髓節(jié)段比較長，稱之為縱向擴展性橫貫性脊髓炎。影像學(xué)上，MNO病灶長度在3個或3個以上椎體節(jié)段，病灶相互鄰近，強化明顯；相反，MS的脊髓病灶很少超過2個椎體，且多位于脊髓周邊。隨著時間延長，NMO脊髓處的病灶由水腫、強化明顯變成持續(xù)存在的髓內(nèi)T2異常信號，并有節(jié)段性脊髓萎縮。病理上，NMO的脊髓病灶可累及多個節(jié)段，受累脊髓腫脹、軟化，出現(xiàn)廣泛的脫髓鞘，并有空洞、壞死以及急性軸突損傷；典型的病灶位于脊髓中央，少突膠質(zhì)細胞丟失明顯，極少有髓鞘再生；而病灶內(nèi)Ig和激活的補體主要沉積在病灶內(nèi)變性的髓鞘以及病灶邊緣的巨噬細胞和少突膠質(zhì)細胞上，而不是在血管的周圍。

而MS病理特點為脫髓鞘、部分再髓鞘化、軸索損傷和膠質(zhì)瘢痕的形成。實驗室檢查：NMO可見蛋白-細胞分離現(xiàn)象，而MS中無此現(xiàn)象；此外，NMO較少甚至沒有IgG寡克隆帶，而在90%的MS存在IgG寡克隆帶[6]；血清NMO-IgG檢查：NMO-IgG存在于血腦屏障或其附近，是NMO的特異性自身抗體標記物；而MS的NMO-IgG為陰性。NMO-IgG陽性是NMO與MS鑒別的重要依據(jù)。治療上，目前臨床上治療NMO主要采用激素沖擊療法、丙種球蛋白沖擊療法和血漿置換法[7]，而治療MS的策略是使用抗炎藥物、免疫調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑控制炎癥反應(yīng)。NMO復(fù)發(fā)率高，具體作用機制不清楚，對于激素治療無效的患者治療仍是一個難題，尤其是存在嚴重變性壞死的NMO療效較差。NMO與MS多具緩解復(fù)發(fā)病程，NMO也可有與MS類似的大腦白質(zhì)脫髓鞘病灶。因此NMO-IgG可作為能特異鑒別NMO和MS的生物學(xué)標志將有助于早期診斷和治療。

2 NMO-IgG

長期以來，NMO是一種獨立的疾病還是MS的一個亞型一直存在爭議。視神經(jīng)炎、脊髓炎和炎性脫髓鞘是兩者的共同特征，而病理、臨床、影像和腦脊液的研究支持NMO是一種不同于MS的獨立的疾病，尤其是最近NMO-IgG的發(fā)現(xiàn)更加支持這個觀點。NMO-IgG存在于血腦屏障或其附近，主要通過間接免疫熒光法和放射免疫沉淀法測得，其特異性靶點主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)血腦屏障上的星形膠質(zhì)細胞足突。后來研究證實，NMO-IgG的靶抗原就是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的AQP4，因此也被稱為AQP4抗體[4]。NMO-IgG是中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病中發(fā)現(xiàn)的第1個特異性生物標志物，該抗體的發(fā)現(xiàn)也改變了NMO的診斷標準，2006年Wingerchuk對NMO診斷標準進行了更改[8]?；诖藰酥疚铮姸鄬W(xué)者認為日本視神經(jīng)脊髓型MS或者亞洲型MS與NMO是同一種疾病[9-10]。NMO-IgG不但有助于早期診斷而且可預(yù)測NMO疾病的輕重及治療轉(zhuǎn)歸[11]。

3 水通道蛋白4(AQP4)

水通道蛋白是一組鑲嵌在細胞膜上的具有高度選擇性的水跨膜轉(zhuǎn)運通道蛋白，主要作用是維持細胞內(nèi)外水的平衡，其中分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要是AQP4。AQP4參與腦脊液的重吸收、滲透壓的調(diào)節(jié)及各種腦水腫的病理過程[12]。它是血腦屏障功能的重要標志物，隨著血腦屏障的發(fā)育AQP4表達增加，血腦屏障破壞則AQP4表達減少。研究發(fā)現(xiàn)NMO病灶無論脫髓鞘、組織壞死的程度如何均缺乏AQP4的表達，這和MS病灶高度表達AQP4不一致，猜測NMO和MS發(fā)病機制不同[13]；尤其在NMO早期無脫髓鞘和壞死的病灶中缺乏AQP4的表達，提示AQP4丟失發(fā)生在NMO早期，NMO-IgG和AQP4結(jié)合參與NMO早期的病理機制[14-16]。進一步研究表明脊髓和視神經(jīng)郎飛節(jié)周圍星形細胞突觸內(nèi)含有豐富的AQP4，抗體IgG與AQP4結(jié)合能通過內(nèi)吞噬體作用導(dǎo)致細胞膜AQP4變性和消失，通過破壞細胞膜的完整性、滲透壓調(diào)節(jié)、血腦屏障功能以及郎飛節(jié)周圍和突觸微環(huán)境，導(dǎo)致炎癥細胞局部侵潤和少突膠質(zhì)細胞死亡，從而出現(xiàn)脫髓鞘和軸索損害[17-19]。AQP4特異性抗體作為NMO損害的始動因子，有助于區(qū)分NMO和MS。

綜上所述，NMO是一種不同于MS的獨立疾病，NMO-IgG與AQP4結(jié)合激發(fā)免疫反應(yīng)是NMO發(fā)生的可能機制。

4 結(jié)論與展望

目前仍有問題沒有明確：為什么大約30%NMO患者中NMO-IgG陰性？NMO-IgG又是如何與AQP4發(fā)生抗原抗體反應(yīng)的？盡管NMO具體發(fā)病機制尚未明確，但是NMO-IgG的發(fā)現(xiàn)明確了NMO自身免疫性疾病的性質(zhì)。NMO通過AQP4結(jié)合激發(fā)級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致嚴重炎癥反應(yīng)和組織損害的發(fā)生。NMO-IgG和AQP4的發(fā)現(xiàn)開辟了人類脫髓鞘疾病研究的新領(lǐng)域，有助于疾病的早期診斷及靶向治療。

[1]Wingerchuk DM,Lennon VA,Lucchinetti CF,et al.The spectrum of neuromyelitis optica[J].Lancet Neurol,2007,6(9): 805-815.

[2]Matiello M,Jacob A,Wingerchuk DM,etal.Neuromyelitis optica[J].CurrOpin Neurol,2007,20(3):255-260.

[3]Lennon VA,Wingerchuk DM,Kryzer TJ,etal.A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica:distinction from multiple sclerosis[J].Lancet,2004,364(9451):2106-2112.

[4]Lennon VA,Kryzer TJ,Pittock SJ,et al.IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel[J].JExp Med,2005,202(4):473-477.

[5]Ito S,MoriM,Makino T,etal."Cloud-like enhancement"is a magnetic resonance imaging abnormality specific to neuromyelitisoptica[J].Ann Neurol,2009,66(3):425-428.

[6]M isu T,Fujihara K,Nakashima I,et al.Pure optic-spinal form of multiple sclerosis in Japan[J].Brain,2002,125(Pt 11): 2460-2468.

[7]Keegan M,Pineda AA,Mcclelland RL,etal.Plasma exchange for severe attacks of CNS demyelination:predictors of response[J].Neurology,2002,58(1):143-146.

[8]Wingerchuk DM,Lennon VA,Pittock SJ,et al.Revised diagnostic criteria for neuromyelitisoptica[J].Neurology,2006,66 (10):1485-1489.

[9]Wingerchuk DM.Neuromyelitis optica:new findings on pathogenesis[J].IntRev Neurobiol,2007,79:665-688.

[10]Kira J.Neuromyelitis optica and asian phenotype ofmultiple sclerosis[J].Ann N YAcad Sci,2008,1142:58-71.

[11]Takahashi T,Fujihara K,Nakashima I,et al.Anti-aquaporin-4 antibody is involved in the pathogenesis of NMO:a study on antibody titre[J].Brain,2007,130(Pt5):1235-1243.

[12]Am iry-Moghaddam M,Xue R,Haug FM,etal.A lpha-syntrophin deletion removes the perivascular butnotendothelial pool of aquaporin-4 at the blood-brain barrier and delays the developmentof brain edema in an experimentalmodel of acute hyponatrem ia[J].FASEB J,2004,18(3):542-544.

[13]M isu T,Fujihara K,Kakita A,etal.Loss of aquaporin 4 in lesions of neuromyelitis optica:distinction from multiple sclerosis[J].Brain,2007,130(Pt5):1224-1234.

[14]Sinclair C,Kirk J,Herron B,etal.Absence of aquaporin-4 expression in lesionsof neuromyelitisoptica butincreased expression in multiple sclerosis lesions and normal-appearing white matter[J].Acta Neuropathol,2007,113(2):187-194.

[15]Roemer SF,Parisi JE,Lennon VA,et al.Pattern-specific loss of aquaporin-4 immunoreactivity distinguishes neuromyelitis optica from multiple sclerosis[J].Brain,2007,130(Pt 5): 1194-1205.

[16]Tanaka K.[Anti-aquaporin 4-antibody detection system][J]. Nihon Rinsho,2008,66(6):1093-1097.

[17]Hinson SR,Pittock SJ,Lucchinetti CF,et al.Pathogenic potential of IgG binding to water channel extracellular domain in neuromyelitisoptica[J].Neurology,2007,69(24):2221-2231.

[18]SaikaliP,Cayrol R,Vincent T.Anti-aquaporin-4 auto-antibodiesorchestrate the pathogenesis in neuromyelitisoptica[J].Autoimmun Rev,2009,9(2):132-135.

[19]Jacob A,Matiello M,Wingerchuk DM,et al.Neuromyelitis optica:changing concepts[J].J Neuroimmunol,2007,187 (1-2):126-138.

Neurom yelitisOptica(review)

XIESheng-rui.DepartmentofNeurology,Ruijin People's Hospital,Ruijin 342500,Jiangxi,China

Neuromyelitisoptica(NMO)isa rare demyelinating disease,affecting selectively optic nerve and spinal cord.NMO-IgG,an auto-antibody againstaquaporin-4(AQP4),identifies NMO as a disease entity separating from a severe variantofmultiple sclerosis(MS). AQP4 is particularly abundanton the centralnervous system,and is involves in regulation of water among of glial cells,and the blood and cerebrospinal fluid.NMO-IgG can target the AQP4 and initiate immune response leading to AQP4 protein loss in lesions,which is the key pathologicalmechanism of NMO.

neuromyelitisoptica;aquaporin-4;neuromyelitisoptica-IgG;review

R744.5

A

1006-9771(2012)10-0939-02

2012-02-03

2012-03-03)

瑞金市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西瑞金市342500。作者簡介：謝圣瑞(1962-)，男，江西瑞金市人，副主任醫(yī)師，主要研究方向：神經(jīng)內(nèi)科疾病。

10.3969/j.issn.1006-9771.2012.10.012