梁阿娟（綜述） 高敏芝（審校）

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院，上海 200001

作為常見的婦科內(nèi)分泌疾病的多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）具有病因復(fù)雜、遺傳異質(zhì)性高、表型多、月經(jīng)異常和雄激素過多等特點(diǎn)，是造成女性不孕的原因之一，其發(fā)病率為6%～8%[1]。有學(xué)者[2]指出，具有高雄激素血癥、慢性排卵障礙、血脂異常、肥胖和胰島素抵抗（IR）等表現(xiàn)的PCOS，其患心腦血管病、2型糖尿病、代謝綜合征等遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群并可延續(xù)到絕經(jīng)后。因此，PCOS不僅會影響女性的生殖功能，一系列影響健康的重大疾病的病因也與PCOS密切相關(guān)。近年來，伴隨著生活環(huán)境和方式的轉(zhuǎn)變，PCOS的發(fā)病率呈上升趨勢，同時由于人們對PCOS的認(rèn)識逐漸加深，PCOS的早期診斷率明顯提高[3]。本文綜述PCOS遺傳學(xué)方面的研究進(jìn)展，探討其發(fā)病機(jī)制，為其進(jìn)一步治療提供依據(jù)。

1 PCOS的分子遺傳學(xué)研究

在過去的10年中，PCOS的遺傳學(xué)研究主要針對其可能的候選基因。據(jù)文獻(xiàn)報道，被篩查和研究相關(guān)功能候選基因有80多個，然而當(dāng)中大部分研究結(jié)果均顯示為陰性，與PCOS關(guān)聯(lián)并呈現(xiàn)出密切關(guān)聯(lián)的只有少數(shù)的易感基因或者是某些位點(diǎn)[4]。這些關(guān)聯(lián)基因?qū)儆诜肿舆z傳學(xué)研究的內(nèi)容：

1.1 與高雄激素血癥有關(guān)的基因[5-6]

1.1.1 膽固醇側(cè)鏈裂解基因 （CYP11α）膽固醇側(cè)鏈裂解酶p450scc是雄激素合成代謝的關(guān)鍵酶，因其可以催化膽固醇旁鏈分裂并向孕烯醇酮轉(zhuǎn)化，而CYP11α其定位于15號染色體編碼此酶。

1.1.2 醛固酮合成酶基因 （CYP11β2） CYP11β2編碼醛固酮（ALD）生物合成終末階段的關(guān)鍵基因。

1.1.3 17α-羥化酶/17，20-裂解酶 受 CYP17基因編碼的p450c（17α）調(diào)節(jié)，17α-羥化酶/17，20-裂解酶是孕激素轉(zhuǎn)化為雄激素的限速酶。

1.1.4 芳香化酶基因（CYP19） 芳香化酶（p450 α）在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中催化雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮，CYP19編碼此酶。

1.1.5 己糖-6-磷酸脫氫酶（H6PD）基因 H6PD基因的變異和11-β羥基類固醇脫氫酶 （HSD11β1）基因的變異相互作用，可導(dǎo)致皮質(zhì)醇還原酶缺乏癥（CRD）。

1.1.6 性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）基因 SHBG可調(diào)節(jié)進(jìn)入靶組織的睪酮和雌二醇的量。

1.1.7 5α-還原酶（SRD5A）基因 SRD5A催化睪酮合成雙氫睪酮。

1.1.8 雄激素受體（AR）基因 AR可激活轉(zhuǎn)錄因子中的一個因子，從而使許多生物作用得到調(diào)節(jié)。

1.1.9 21-羥化酶基因（CYP21）21-羥化酶缺陷會導(dǎo)致先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥。CYP21編碼此酶。

1.2 與高胰島素血癥和胰島素抵抗有關(guān)的基因[7]

1.2.1 胰島素基因（INS） 胰島素抵抗（IR）與胰島素的分泌有關(guān)。

1.2.2 胰島素受體（INSR）INSR分布于機(jī)體各處，介導(dǎo)有絲分裂，激活蛋白途徑和磷酯酰肌醇-3途徑。

1.2.3 鈣激活酶-10基因（CAPN-10）基因 鈣激活酶表達(dá)量下降導(dǎo)致胰島素抵抗（IR）。

1.2.4 抵抗素（resistin）基因 可調(diào)節(jié)糖耐量與胰島素功能。

1.2.5 鈣激活酶-5（CAPN-5）基因 CAPN-5中的一些等位基因與PCOS的不同表型及診斷有關(guān)。

1.2.6 過氧化物體增殖激活受體（PPAR）基因 PPAR有調(diào)控葡萄糖的產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運(yùn)、利用及脂肪代謝的作用。

1.2.7 纖溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）基因 PAI-1活性及水平升高可作為胰島素抵抗的重要指標(biāo)，也可作為PCOS患者纖溶系統(tǒng)失調(diào)的重要標(biāo)志。

1.3 與促性腺激素比率失調(diào)有關(guān)的基因[8]

1.3.1 促黃體生成素-β（LH）基因 LH分泌升高是PCOS的重要特點(diǎn)。

1.3.2 卵泡刺激素基因和卵泡刺激素受體（FSHR）基因 給予PCOS患者外源性卵泡刺激素 （FSH）能誘導(dǎo)其卵泡正常生長、成熟。

1.3.3 瘦素及其受體基因 瘦素及其受體基因多態(tài)性與原發(fā)性腫瘤密切相關(guān)，可能參與其發(fā)生發(fā)展。

1.4 炎癥基因型

1.4.1 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）TNF-α可促使胰島素信號下降和組織細(xì)胞的胰島素抵抗。

1.4.2 白介素-1基因 白介素-1基因作為多功能的細(xì)胞因子影響排卵及受孕過程[9]。

顯然，候選基因的局限性難以明確和全面解釋PCOS的遺傳異質(zhì)性和致病性。近年來，有學(xué)者更是利用全基因組多態(tài)比較研究（GWAS）成功地定位了PCOS的易感基因染色體區(qū)域。隨著易感基因染色體區(qū)域的發(fā)現(xiàn)，學(xué)者們可以更加深入了解PCOS的發(fā)病機(jī)制，并在早期防治、風(fēng)險預(yù)測和新型高效藥物的篩選等方面提供了一定的理論依據(jù)和生物學(xué)靶點(diǎn)。

2 PCOS的表觀遺傳學(xué)研究

表觀遺傳是指基因序列未發(fā)生改變，但DNA的表達(dá)發(fā)生了可遺傳的變化。PCOS具有家族群聚現(xiàn)象，PCOS的獨(dú)立遺傳表型可能是一級親屬糖尿病、肥胖、早禿（男性）、月經(jīng)稀發(fā)（女性）、冠心病等，遺傳因素對月經(jīng)稀發(fā)起主導(dǎo)作用，環(huán)境因素在其他表型中的作用更為重要，表明PCOS和遺傳的關(guān)系密切。

2.1 DNA甲基化

基因的表達(dá)和DNA甲基化呈反比關(guān)系，故去甲基化應(yīng)該可以增強(qiáng)基因的表達(dá)，基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)與DNA甲基化密不可分，并作為真核生物基因表達(dá)調(diào)控中最為重要的調(diào)控方法。

2.2 X染色體失活（XCI）

在胚胎發(fā)育的早期，出現(xiàn)XCI選擇和起始，X失活中心控制了此過程，并可以可通過減數(shù)分裂或有絲分裂遺傳到下一代。

2.3 組蛋白修飾信息

組蛋白的氨基端可發(fā)生多重組合修飾，但不同的組蛋白氨基端修飾對染色體結(jié)合蛋白產(chǎn)生拮抗或協(xié)同作用，故可進(jìn)一步控制染色質(zhì)的轉(zhuǎn)錄活動。

2.4 基因組印跡

如出現(xiàn)高雄激素、宮內(nèi)營養(yǎng)不良等宮內(nèi)微環(huán)境的改變，均會引起子代基因印跡的改變[10]。

3 PCOS遺傳學(xué)研究的問題

3.1 遺傳信息量大

遺傳因素在PCOS發(fā)病中起著重要作用，PCOS的家族聚集性表明，最少是由兩對以上致病基因的遺傳信息累積才會導(dǎo)致復(fù)雜性疾病，并不遵從孟德爾遺傳規(guī)律，故對部分在單基因疾病研究中得到廣泛應(yīng)用的研究方法均不適用。

3.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致

由于PCOS的臨床表現(xiàn)的高度異質(zhì)性，故其所采納的診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同，阻礙了其遺傳學(xué)病因研究的進(jìn)一步發(fā)展。不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，把患者人為地分為不同癥狀和體征的群體，關(guān)于PCOS的診斷在國際上一直存在爭議，并先后達(dá)成了三個診斷共識（或稱標(biāo)準(zhǔn)），包括基于歐美人群的2003年“鹿特丹PCOS診斷共識”[11]、美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的標(biāo)準(zhǔn)[12]、我國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)——“多囊卵巢綜合征診斷”[13]。這三個診斷標(biāo)準(zhǔn)各有優(yōu)缺點(diǎn)。

3.3 表型單一，限制家系研究

①PCOS屬于生殖內(nèi)分泌疾病患者群體主要為育齡期婦女，嚴(yán)重缺乏典型的男性表型，目前，早禿雖有可能是PCOS的男性表型之一，然而并沒有臨床或?qū)嶒?yàn)室檢查等量化參考指標(biāo)。②PCOS的主要診斷指標(biāo)都和年齡相關(guān)，但對青春期前和絕經(jīng)期后的女性并沒有相應(yīng)的表型。③多數(shù)PCOS患者無排卵及不孕，從而導(dǎo)致子代較少，故難以進(jìn)行跨代的分離研究。

由于PCOS存在的自身限制條件，使得目前家系研究和連鎖分析等遺傳學(xué)研究遇到瓶頸[14]，故對PCOS致病基因的探索主要集中在患者本身。因而，需要制訂合理的PCOS遺傳學(xué)研究策略，減少小樣本的重復(fù)和平移式研究的浪費(fèi)[15]，避免研究的分散性和不可靠性，從而可以進(jìn)一步進(jìn)行科學(xué)研究和分析。

4 PCOS遺傳學(xué)研究的發(fā)展

4.1 深化分子遺傳學(xué)研究與相關(guān)基因功能的研究

采用單核苷酸多態(tài)性（SNP）篩查基因型與疾病的關(guān)聯(lián)性，并進(jìn)行單體型研究和家系分析。利用TDT檢驗(yàn)方法[16]，消除人群分層偏移和人群混雜干擾。

4.2 開展基于大樣本的PCOS基因型和表型的關(guān)聯(lián)性研究

對同一種族采用統(tǒng)一和嚴(yán)格的入選標(biāo)準(zhǔn)[17]，不但降低研究對象的個體差異，還有利于遺傳學(xué)的進(jìn)一步研究，同時還要考慮環(huán)境因素對于PCOS特性的影響。

4.3 應(yīng)重視生活方式、環(huán)境因素對PCOS發(fā)生、發(fā)展影響的研究

改善和防治PCOS患者的一般情況和某些癥狀，可以通過適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動鍛煉、有效控制體質(zhì)量和合理的膳食結(jié)構(gòu)。

目前，PCOS的遺傳學(xué)研究已經(jīng)從小樣本和單個候選基因研究逐步發(fā)展為大樣本全基因組研究，逐步從基因的多態(tài)和變異深入到結(jié)合臨床表現(xiàn)的相關(guān)功能研究，PCOS的遺傳學(xué)研究使得人們對于PCOS發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識加深，奠定了PCOS的發(fā)生和發(fā)展風(fēng)險的預(yù)測和早期防治的研究基礎(chǔ)。

[1]徐興華，譚迎春，石玉華，等.基于鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)診斷的多囊卵巢綜合征患者月經(jīng)類型及其意義[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2009，89（11）：2604-2606.

[2]Dominguez MA，Petre MA，Neal MS，et al.Bisphenol A concentrationdependently increases human granulosa—lutein cell matrix metalloproteinase-9 （MMP-9）enzyme output[J].Reprod Toxicol，2008，25（9）：420-425.

[3]Yang Y，Qiao J，Li MZ.Association of polymorphisms of interleukin-18 gene promoter region with polycystie ovary syndrome in chinese population[J].Reprod Biol Endocrinol，2010，8（1）：125.

[4]郭海燕，趙曉明，高敏芝.多囊卵巢綜合征與相關(guān)基因多態(tài)性的研究進(jìn)展[J].生殖與避孕，2009，29（5）：319-323.

[5]Zeggini E，Scott LJ，Saxena R，et al.Meta·analysis of genome·wide association data and large-scale replication identifies additional susceptibility loci for type 2 diabetes[J].Nat Genet，2008，40（7）：638-645.

[6]Vink JM，Sadrzadeh S，Lambalk CB，et al.Heritability of polycystic ovary syndrome in a Dutch twin-family study [J].J Clin Endoerinol Metab，2010，91（6）：2100-2104.

[7]Corry GN，Tanasijevic B，Barry ER，et al.Epigenetic regulatory mechanisms during preimplantation development[J].Birth Defects Res C Embryo Today，2009，87（4）：297-313.

[8]Mtlhlig M，Jtlrgens A，Spranger J，et al.The androgen receptor CAG repeat modifies the impact of testosterone on insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome [J].Eur J Endocrinol，2009，155（19）：127-130.

[9]Tost J.DNA methylation：an introduction to the biology and the disease-associated changes of a promising biomarker[J].Mol Biotechnol，2010，44（1）：71-81.

[10]Tsutsumi O.Assessment of human contamination of estrogenic endocrine—disrupting chemicals and their risk for human reproduction[J].J Steroid Biochem Mol Biol，2005，93（2）：325-330.

[11]Rotterdam ESHRE/ASRM·Sponsored PCOS consensus workshop group.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome （PCOS） [J].Hum Reprod，2008，19（8）：41-47.

[12]Huang A，Brennan K，Azziz R.Prevalence of hyperandrogenemia in the polycystic ovary syndrome diagnosed by the National Institutes of Health 1990 criteria[J].Fertil Steril，2010，93（5）：1938-1941.

[13]中華人民共和國衛(wèi)生部.WS330-2011多囊卵巢綜合征診斷[OL].http：//www.moh.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/zwgkzt/s9492/201107/52289.htm.2011-07-01.

[14]Deugarte CM，Woods KS，Bartolucei AA，et al.Degree of facial and body terminal hair growth in unselected black and white women：toward a populational definition of hirsutism[J].J ClinEndocrinol Metab，2006，91（11）：1345-1350.

[15]Chen ZJ，Zhao H，He L，et al.Genome-wide association study identifies susceptibility loci for polycystic ovary syndrome on chromosome 2p16.3，2p21 and 9q33.3[J].Nat Genet，2011，43（17）：55-59.

[16]Kandaraki E，Chatzigeorgiou A，Livadas S，et al.Endocrine disruptors and polycystic ovary syndrome （PCOS）：elevated serum levels of bisphenol A in women with PCOS[J].J Clin Endocrinol Metab，2011，96（21）：480-484.

[17]Valkenburg O，Uitterlinden AG，Piemma D，et al.Genetic polymorphisms of GnRH and gonadotrophic hormone receptors affect the phenotype of polycystic ovary syndrome[J].Hum Reprod，2009，24（2）：2014-2022.