左云慧，張 浩，樊彩霞，王興斌，王瑞生

冠心?。–HD）發(fā)病率在全球有逐年上升趨勢(shì)，其作為當(dāng)今威脅人類健康及導(dǎo)致死亡的主要疾病，耗費(fèi)了巨額的公共衛(wèi)生資源，已成為全球主要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，如何防控成為人們不懈努力的方向。動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病的主要病理基礎(chǔ)，是多因素綜合作用的結(jié)果，自1969年McCully［1］提出同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）血癥可能與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的觀點(diǎn)以來，高同型半胱氨酸血癥作為CHD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，越來越受到人們的關(guān)注。脂質(zhì)代謝異常：低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）增高是冠心病的重要危險(xiǎn)因素已得到公認(rèn)，每一個(gè)LDL－C在正常情況下，均含有一分子載脂蛋白（Apo）B100，脂蛋白的蛋白部分稱為載脂蛋白，具有結(jié)合與轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)及穩(wěn)定脂蛋白結(jié)構(gòu)等功能，有報(bào)道顯示載脂蛋白B（ApoB）升高是重要的冠心病危險(xiǎn)因素，冠狀動(dòng)脈造影（CAG）作為冠心病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)近年得到廣泛應(yīng)用。本研究采用冠脈造影作為判斷冠狀動(dòng)脈病變的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)冠心病與血漿Hcy水平及載脂蛋白B的關(guān)系進(jìn)行分析，旨在了解Hcy水平及載脂蛋白B水平與冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生及嚴(yán)重程度的關(guān)系。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取2009年9月—2010年12月在包頭醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院并行CAG檢查和行冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療的患者共198例，其中冠心?。ò垂跔顒?dòng)脈病變中至少1支血管狹窄程度≥50%者方可診斷）組157例，冠狀動(dòng)脈造影正常者41例作為對(duì)照組。

1．2 排除標(biāo)準(zhǔn) 瓣膜性心臟病、心肌病、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全、明顯腦血管病患者；甲狀腺功能亢進(jìn)及減退者、嚴(yán)重的消化道疾病，且近1個(gè)月內(nèi)未服用維生素B6、葉酸等影響血漿Hcy水平的藥物，長(zhǎng)期使用降脂藥、肝素等藥物者。

1．3 冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià) 冠心病組根據(jù)累及左前降支、左回旋支與右冠狀動(dòng)脈的支數(shù)，分為1支病變、2支病變、3支病變患者，顯著累及左主干計(jì)為2支。

冠脈狹窄程度：采用1984年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)制定的冠脈血管圖像分段評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，采用Gensini評(píng)分系統(tǒng)對(duì)每支血管病變程度進(jìn)行定量評(píng)定，Gensini積分值≥1分者定為有冠狀動(dòng)脈病變。根據(jù)Gensini分值將冠狀動(dòng)脈病變分為四個(gè)級(jí)別：0分～2分；3分～20分；21分～40分；＞41分。

1．4 研究方法 所有研究對(duì)象均于入院次日清晨采集空腹肘靜脈血4mL，測(cè)定總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）、LDL－C、三酰甘油（TG）、載脂蛋白 A（ApoA）、載脂蛋白B及Hcy等指標(biāo)。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS10．0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，ApoB與Hcy之間的相關(guān)性采用線性相關(guān)分析，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2．1 兩組血脂及脂蛋白水平比較 兩組TG差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，冠心病組TC、LDL－C、ApoB水平明顯高于對(duì)照組，HDL－C、ApoA水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。詳見表1。

表1 兩組血脂及脂蛋白水平比較（±s）

表1 兩組血脂及脂蛋白水平比較（±s）

組別 TC（mmol／L） TG（mmol／L） LDL－C（mmol／L） HDL－C（mmol／L） ApoA（g／L） ApoB（g／L）對(duì)照組 3．52±0．64 1．38±0．72 2．02±0．66 1．20±0．21 1．18±0．56 0．73±0．46冠心病組 5．38±0．721） 1．57±0．89 2．86±0．931） 1．05±0．251） 1．07±0．381） 1．24±0．581）與對(duì)照組比較，1）P＜0．05

2．2 兩組Hcy水平比較 冠心病組Hcy水平為（1 1．5 6±1．49）μmol／L，對(duì)照組 Hcy水平為（20．42±5．33）μmol／L，冠心病組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。

2．3 載脂蛋白、Hcy與冠脈病變的關(guān)系 冠心病組隨著受累冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)的增加，ApoA水平逐漸降低，即三支病變＜雙支病變＜單支病變；ApoB水平逐漸升高，即三支病變＞雙支病變＞單支病變；Hcy水平隨著受累冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)的增加而增加，即三支病變＞雙支病變＞單支病變。詳見表2。

表2 載脂蛋白、Hcy與冠脈病變的關(guān)系（±s）

表2 載脂蛋白、Hcy與冠脈病變的關(guān)系（±s）

組別 n ApoA（g／L） ApoB（g／L） Hcy（μmol／L）對(duì)照組 41 1．18±0．56 0．73±0．46 11．56±1．49單支病變組 38 1．29±0．241） 1．18±0．361） 17．06±2．311）雙支病變組 57 1．04±0．271） 1．26±0．431） 18．53±3．111）三支病變組 62 0．95±0．211） 1．31±0．411） 22．16±3．692）與對(duì)照組比較，1）P＜0．05，2）P＜0．01

2．4 載脂蛋白、Hcy與冠脈病變Gensini評(píng)分的關(guān)系 隨冠脈病變Gensini分值的增加，ApoA水平逐漸降低，ApoB與Hcy逐漸增加，不同組間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05或P＜0．01）。詳見表3。

表3 載脂蛋白、Hcy與冠脈病變Gensini評(píng)分的關(guān)系（±s）

表3 載脂蛋白、Hcy與冠脈病變Gensini評(píng)分的關(guān)系（±s）

Gensini評(píng)分 n ApoA（g／L） ApoB（g／L） Hcy（μmol／L）0分～2分 41 1．18±0．56 0．73±0．46 11．56±1．49 3分～20分 32 1．13±0．35 1．20±0．271） 15．06±2．821）21分～40分 58 1．07±0．391） 1．30±0．231） 19．03±2．111）＞41分 67 0．89±0．311） 1．37±0．461） 23．24±3．422）與0分～2分比較，1）P＜0．05，2）P＜0．01

3 討 論

3．1 冠狀動(dòng)脈病變與同型半胱氨酸的相關(guān)性 冠心病作為嚴(yán)重危害人類健康的常見病及多發(fā)病，診斷及治療已取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但有關(guān)病因?qū)W的研究進(jìn)展較慢，已知的高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖、吸煙等傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素大約50%冠心病患者并不具備。剩余的冠心病患者病因及發(fā)病機(jī)制研究也成為眾多學(xué)者關(guān)注的課題。隨著分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，金屬蛋白酶、白細(xì)胞介素、P選擇素、腫瘤壞死因子等都成為動(dòng)脈粥樣硬化的研究熱點(diǎn)，Hcy亦日益受到人們關(guān)注。近十年來，有關(guān)同型半胱氨酸的研究迅速增加，大量文獻(xiàn)表明，同型半胱氨酸與心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)［2－4］。同型半胱氨酸于1931年由Vigneaud首次從膀胱結(jié)石中分離得到，又稱高半胱氨酸，為一種含硫氨基酸，其結(jié)構(gòu)式為HSCH2（NH2）CO2H，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的一個(gè)重要中間產(chǎn)物。體內(nèi)70%～80%Hcy以二硫鍵形式與血漿蛋白結(jié)合，20%～30%自身結(jié)合成二聚體Hcy，約1%以自由硫醇形式存在于循環(huán)中。同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化主要有兩種途徑：甲基化過程，通過葉酸循環(huán)途徑，由甲基四氫葉酸作為甲基供體，維生素B12作為輔因子，在蛋氨酸合成酶的催化下形成L－蛋氨酸。葉酸循環(huán)中的限速酶為5．10－甲基四氫葉酸還原酶。轉(zhuǎn)硫過程，由維生素B6依賴的胱硫醚合成酶催化完成，代謝產(chǎn)物進(jìn)入三羧酸循環(huán)或由尿排出。在細(xì)胞內(nèi)，蛋氨酸代謝脫去甲基后形成Hcy，正常情況下細(xì)胞外液（血漿）含量很少。如果Hcy的代謝發(fā)生障礙，血漿中的Hcy含量會(huì)發(fā)生明顯的改變，高Hcy血癥可直接、間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷及血管平滑肌增殖。Hcy還加速低密度脂蛋白的氧化，激活血小板的黏附聚集，從而啟動(dòng)及加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成、發(fā)展過程。近年國(guó)外大規(guī)模臨床研究認(rèn)為血漿高Hcy血癥是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5－9］。本研究結(jié)果也證明冠心病病人血漿 Hcy水平較對(duì)照組明顯升高，并且隨著累及冠狀動(dòng)脈病變血管支數(shù)越多血漿Hcy水平越高，與劉凌云等［10］研究結(jié)果一致。血漿Hcy水平越高，冠脈嚴(yán)重程度Gensini評(píng)分越高，即冠脈嚴(yán)重程度與血漿Hcy水平呈正相關(guān)。與李呂棣等［11］研究結(jié)果一致。Hcy可能通過以下途徑影響CHD的發(fā)生發(fā)展過程：Hcy的氧化應(yīng)激對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有直接的毒性作用，同時(shí)，Hcy可通過影響內(nèi)皮細(xì)胞基因的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡；刺激血管平滑肌細(xì)胞增生，Hcy可以通過激活MAPK途徑，使平滑肌細(xì)胞由靜止期進(jìn)入增殖期；激活血小板，誘導(dǎo)產(chǎn)生凝血物質(zhì)，促進(jìn)局部血栓的形成；增加單核細(xì)胞白細(xì)胞介素－6（IL－6）的釋放，促進(jìn)局部的炎性反應(yīng)。在那些無脂質(zhì)代謝障礙、血壓不高也無其他常見傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的冠心病患者中，它可部分地解釋冠心病的發(fā)生原因。有人對(duì)14 916例無明顯動(dòng)脈粥樣硬化受試者測(cè)定血漿Hcy濃度并進(jìn)行前瞻性研究，結(jié)果表明，5年后高Hcy組比正常組心肌梗死的危險(xiǎn)性高3倍。國(guó)外有學(xué)者證實(shí)［12］，冠心病患者Hcy升高的水平與冠脈病變的支數(shù)呈線性相關(guān)。因此高Hcy血癥是一種新的獨(dú)立的冠心病危險(xiǎn)因素。

3．2 冠狀動(dòng)脈病變與載脂蛋白B的相關(guān)性 動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的原因和機(jī)制復(fù)雜，大量研究表明高血脂、高血壓、糖尿病、吸煙是動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素，高LDL－C水平是致動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素，而LDL－C中的主要結(jié)構(gòu)蛋白是ApoB，約占LDL－C總蛋白的98%，因此ApoB是否可以替代LDL－C作為動(dòng)脈粥樣硬化形成的危險(xiǎn)因素的研究得到眾多學(xué)者的關(guān)注。ApoB位于人類第二號(hào)染色體短臂的23－24區(qū)，全長(zhǎng)43KB，含有28個(gè)內(nèi)含子和外顯子，其基因表達(dá)產(chǎn)物為ApoB100和ApoB48，它們分別在肝臟和小腸黏膜上皮細(xì)胞中合成。ApoB100為極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白的蛋白成分，功能為轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性三酰甘油和膽固醇。ApoB表達(dá)產(chǎn)物在體內(nèi)脂類運(yùn)輸和代謝中起著極其重要的作用。當(dāng)其基因結(jié)構(gòu)異常或表達(dá)各環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙時(shí)可致體內(nèi)脂質(zhì)運(yùn)輸和代謝障礙，引起相應(yīng)的脂質(zhì)代謝紊亂的發(fā)生［13］。本研究顯示，隨著冠脈病變由單支病變發(fā)展到雙支病變、三支病變，且冠脈嚴(yán)重程度隨Gensini評(píng)分逐漸升高，ApoB水平逐漸增高，ApoA水平逐漸降低，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，LDL－C增高作為冠心病的高危因素已得到公認(rèn)，每一個(gè)LDL－C在正常情況下，均含有一分子載脂蛋白B100，脂蛋白的蛋白部分稱為載脂蛋白，具有結(jié)合與轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)及穩(wěn)定脂蛋白結(jié)構(gòu)等功能。因LDL－C顆粒居多，大約近90%的ApoB100分布在LDL中，故血清中ApoB主要代表LDL－C水平，與LDL－C呈正相關(guān)。因此代表LDL－C水平的指標(biāo)主要是LDL－C與ApoB。LDL－C指LDL攜帶的膽固醇量，它反映了膽固醇的代謝狀態(tài)；ApoB反映了LDL－C的顆粒數(shù)。其中LDL－C與ApoB的含量比，決定了LDL－C的物理特性，小而密LDL－C含膽固醇比例相對(duì)較少，而含ApoB較多。目前認(rèn)為小而密LDL－C具有更強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化的作用。介導(dǎo)LDL－C與外因組織LDL－C受體結(jié)合引起動(dòng)脈粥樣硬化。目前，我國(guó)臨床常采用測(cè)定LDLC的方法來代表LDL，因而并不能全面評(píng)價(jià)人體LDL－C的代謝是否異常。有不少學(xué)者提出，應(yīng)以ApoB代替LDL－C與TG作為一線的冠心病危險(xiǎn)性篩選指標(biāo)。ApoB的主要機(jī)制是作為L(zhǎng)DL－C的受體識(shí)別標(biāo)記，對(duì)膽固醇的代謝也有調(diào)節(jié)作用。血漿內(nèi)ApoB水平升高，其對(duì)冠心病的危險(xiǎn)大約比低ApoB者高90%，本研究顯示，冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度與ApoB升高相關(guān)，提示ApoB升高是重要的冠心病危險(xiǎn)因素。

3．3 冠狀動(dòng)脈病變與Hcy、ApoB的相關(guān)性 本研究結(jié)果顯示，隨冠脈病變Gensini分值的增加，ApoA水平逐漸降低，ApoB與Hcy逐漸增加。動(dòng)脈粥樣硬化的潴留反應(yīng)學(xué)說指出，ApoB－C潴留于動(dòng)脈內(nèi)皮下是發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵始動(dòng)環(huán)節(jié)，Tabas等［14］指出：持續(xù)增高的ApoB對(duì)動(dòng)脈內(nèi)膜產(chǎn)生功能性損傷，并在動(dòng)脈內(nèi)皮下潴留沉積，T細(xì)胞和肥大細(xì)胞及其他炎癥因子一起在病變部位發(fā)生炎癥反應(yīng)，此過程不斷發(fā)展，繼而發(fā)生壞死，病變部位充滿細(xì)胞碎片，膽固醇結(jié)晶，蛋白酶及促血栓形成物質(zhì)，平滑肌細(xì)胞移行增生并產(chǎn)生大量膠原纖維及基質(zhì)成分，使血管內(nèi)膜增厚并硬化，隨著病變進(jìn)展，斑塊形成并破裂導(dǎo)致血栓及心血管事件發(fā)生。Hcy可能通過多種機(jī)制導(dǎo)致冠心病，其中包括引起內(nèi)皮損傷和功能異常，刺激血管平滑肌細(xì)胞增生，破壞機(jī)體凝血和纖溶的平衡，影響脂質(zhì)代謝，使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)，從而增加冠心病的發(fā)病危險(xiǎn)。從作用機(jī)制上ApoB與Hcy似有相似性，但真正的致病機(jī)制尚不完全清楚。本研究顯示：冠脈病變?cè)街兀珹poB與 Hcy均會(huì)越高，表明ApoB與Hcy水平在一定程度上可反映冠心病的嚴(yán)重程度，可成為評(píng)判冠心病嚴(yán)重性的指標(biāo)。

3．4 Hcy與ApoB的相關(guān)性 本研究使用冠狀動(dòng)脈Gensini分值評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變程度，Gensini評(píng)分法對(duì)患者心臟功能作出了更為精細(xì)的分層，在冠狀動(dòng)脈病變?cè)u(píng)價(jià)上更為詳細(xì)，在評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度上更為敏感。本研究顯示隨冠脈病變Gensini分值的增加，ApoB與Hcy逐漸增加，似提示ApoB與Hcy之間可能會(huì)存在相關(guān)性，故本研究使用直線相關(guān)分析結(jié)果表明：兩者間并無相關(guān)性。目前，ApoB與Hcy在作用機(jī)制方面是否相關(guān)至今仍未知，本實(shí)驗(yàn)經(jīng)相關(guān)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)并無線性相關(guān)，而在致病機(jī)制上是否相互影響尚需今后臨床及基礎(chǔ)研究進(jìn)一步探索。

同為冠心病的相關(guān)危險(xiǎn)因素，本研究以ApoB、Hcy這兩個(gè)相對(duì)獨(dú)立的因素為研究的兩個(gè)主要方面，深入了解ApoB、Hcy水平在致冠心病中的作用強(qiáng)度，這必將對(duì)冠心病的診斷、預(yù)防及治療產(chǎn)生一定的影響。由此可見，ApoB、Hcy水平的升高對(duì)冠心病的發(fā)生和發(fā)展都起著一定的作用，若能及早降低它們的濃度，將延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，有效地預(yù)防冠心病的發(fā)生發(fā)展。

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